激素治療風(fēng)濕病患者股骨頭骨壞死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的MRI研究

牛金亮 NIU Jinliang

王 峻1 WANG Jun

李文晉2 LI Wenjin

李小峰3 LI Xiaofeng

茹晉麗3 RU Jinli

鄭 英1 ZHENG Ying

鄭 潔1 ZHENG Jie

宋志珍1 SONG Zhizhen

2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院口腔科 山西太原 030001

3.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科 山西太原 030001

骨壞死（osteonecrosis）是風(fēng)濕病患者治療過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其中股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head, ONFH）患病率最高[1]。激素治療是風(fēng)濕病患者股骨頭壞死的致病因素之一，激素誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化是骨壞死機(jī)制的研究熱點(diǎn)[2]。目前MRI是ONFH診斷及分期的首選方法，本研究觀察激素治療風(fēng)濕病患者股骨頭骨及骨髓的MRI表現(xiàn)，旨在為ONFH早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、早期預(yù)防干預(yù)治療的臨床研究提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007-06～2008-10山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院確診的行激素治療的風(fēng)濕病患者50例，其中男性9例，女性41例；年齡18～52歲，平均（32.63±3.63）歲。其中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎27例，符合我國(guó)1987年制訂的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）患者23例，符合1982年美國(guó)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有患者均有明確的激素治療史，開(kāi)始使用激素到本次體檢時(shí)間間隔6個(gè)月～2年。主要臨床癥狀為髖部不適，髖部疼痛，行走后加劇。同時(shí)選取排除骨及骨髓病變的20例與激素治療組年齡匹配（相差不大于2歲）的正常志愿者作為正常對(duì)照組。所有受試者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 常規(guī)MRI檢查 所有受試者采用西門(mén)子Sonata 1.5T MR檢查儀，使用冠狀位，同時(shí)包括雙側(cè)髖關(guān)節(jié)。掃描序列及參數(shù)：脂肪抑制序列采用短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（short time inversion recover, STIR），TR/TE/TI＝5000ms/27ms/180ms，視 野（field of view, FOV）400mm,采集矩陣為486×512；SE序列T1WI，TR/TE＝580ms/20ms，F(xiàn)OV為400mm，采集矩陣為512×512。所有序列均采用相同層面，層厚3mm。所有患者均在MRI檢查前攝X線髖關(guān)節(jié)平片。

圖1 骨髓轉(zhuǎn)化系數(shù)（MCI）劃界?！?”代表干骺端，上界和外界是骺軟骨發(fā)育成熟后遺留骺瘢，骺瘢T1WI為低信號(hào)，下界為股骨干的近端；“2”代表大轉(zhuǎn)子；股骨MCI＝SM/ST×100

股骨骨髓信號(hào)強(qiáng)度分析：選取20例未發(fā)生骨壞死的激素治療患者，觀察其股骨頭及干骺端骨髓的MRI表現(xiàn)。采用骨髓轉(zhuǎn)化系數(shù)（marrow conversion index,MCI）定量分析干骺端骨髓信號(hào)程度，比較激素治療組患者與對(duì)照組志愿者干骺端骨髓信號(hào)強(qiáng)度的差異。MCI的計(jì)算方法：SE序列T1WI正中冠狀位計(jì)算大轉(zhuǎn)子及干骺端的信號(hào)強(qiáng)度，沿骺線的界限劃分各區(qū)間（圖1），信號(hào)強(qiáng)度值由西門(mén)子設(shè)備自帶軟件包自動(dòng)生成，干骺端骨髓的信號(hào)強(qiáng)度用SM（marrow signal intensities of metaphysis）表示，大轉(zhuǎn)子骨髓的信號(hào)強(qiáng)度用ST（marrow signal intensities of the greater trochanter）表示，MCI＝SM/ST×100，雙側(cè)股骨MCI的平均值為患者的研究值[5]。

1.2.2 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）分析股骨近端血流灌注 采用DCEMRI分析股骨頭及干骺端血流灌注。MRI檢查對(duì)象同MCI測(cè)量對(duì)象DCE-MRI序列及參數(shù)：快速小角度激發(fā)（fast low-angle shot FLASH）序 列 T1WI，TR＝9.5ms，TE＝4.8ms，翻轉(zhuǎn)角＝25°，層厚5mm，采集層面為1層，每次采集時(shí)間為1.5s。具體方法：選取T1WI股骨中央層面為研究層面，常規(guī)MRI檢查完畢后啟動(dòng)FLASH序列，采集次數(shù)為120～160次，總時(shí)間為160～240s。當(dāng)采集次數(shù)達(dá)到15次時(shí)注藥，造影劑采用德國(guó)先靈公司生產(chǎn)的釓噴替酸葡胺（Gd-DTPA），劑量為0.2ml/kg，注射流率為5ml/s。造影劑推注完畢，以同樣的速率推注生理鹽水。興趣區(qū)（region of interest,ROI）的選擇同常規(guī)MRI檢查。將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入西門(mén)子MRI檢查儀自帶軟件Mean curve，選擇ROI，自動(dòng)生成時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（enhancement-time curve, ETC），選擇動(dòng)脈顯影前曲線平穩(wěn)區(qū)域的一層為參考層面，軟件自動(dòng)將曲線換算百分比ETC，本組所有信號(hào)強(qiáng)度值均為百分比信號(hào)強(qiáng)度值。評(píng)估組織微循環(huán)血流灌注的參數(shù)為首次通過(guò)最高信號(hào)強(qiáng)度（fEmax），計(jì)算方法為在ETC曲線上直接讀取首次通過(guò)峰值的信號(hào)強(qiáng)度[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，激素治療組和正常對(duì)照組MCI值、股骨頭及干骺端血流灌注fEmax值比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 股骨干骺端骨髓MRI信號(hào)強(qiáng)度計(jì)算 50例患者中5例（6髖）發(fā)生股骨頭壞死，其中1例為雙髖。20例未發(fā)生骨壞死的激素治療患者與正常對(duì)照組比較，干骺端等信號(hào)紅骨髓不同程度地向高信號(hào)黃骨髓轉(zhuǎn)化，紅骨髓面積減小，MRI成像T1WI表現(xiàn)為干骺端信號(hào)強(qiáng)度增高（圖2、3）；兩組MCI值分別為90.41±5.23、79.51±6.58，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.10，P ＜ 0.01）。

圖2 正常志愿者，30歲，MRI成像。T1WI顯示干骺端紅骨髓為等信號(hào)，大轉(zhuǎn)子及股骨頭為黃骨髓高信號(hào)。圖3 SLE激素治療患者，31歲，MRI成像。干骺端等信號(hào)紅骨髓面積減少，高信號(hào)黃骨髓面積增加

2.2 股骨干骺端及股骨頭血流灌注MRI檢查結(jié)果 激素治療組干骺端及股骨頭fEmax值較正常對(duì)照組明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 激素治療組與正常對(duì)照組干骺端及股骨頭ETC曲線fEmax值比較（）

表1 激素治療組與正常對(duì)照組干骺端及股骨頭ETC曲線fEmax值比較（）

3 討論

3.1 激素誘導(dǎo)股骨骨髓轉(zhuǎn)化MRI表現(xiàn)及骨壞死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ONFH是風(fēng)濕病治療過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中SLE發(fā)病率最高，但確切機(jī)制尚未闡明。自身系統(tǒng)性炎癥與ONFH有關(guān)，但激素治療仍然是ONFH發(fā)生的重要機(jī)制。以SLE為例，SLE患者乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、同型半胱氨酸（homocysteic acid, HCA）等炎癥介質(zhì)含量增加，這些炎癥介質(zhì)可通過(guò)多種機(jī)制降低骨血流灌注，影響骨正常新陳代謝[1,7]，但目前SLE的主要治療藥物仍然是激素，因此需更加重視SLE治療過(guò)程中ONFH的發(fā)生。多數(shù)研究探討了激素用量及使用方法與ONFH的關(guān)系，Zonana-Nacach等[7]研究認(rèn)為大劑量激素治療（潑尼松＞60mg/d，連續(xù)使用2個(gè)月）與骨壞死有顯著相關(guān)性，沖擊療法（甲潑尼龍1g/ d，連續(xù)使用1～3d）與骨壞死的相關(guān)性尚不確定。沈凌汛等[8]研究認(rèn)為沖擊療法是發(fā)生骨壞死的高風(fēng)險(xiǎn)因素。激素累計(jì)使用量與骨壞死無(wú)相關(guān)性。在激素與ONFH的機(jī)制中，激素促進(jìn)、調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化（大體病理表現(xiàn)為骨髓轉(zhuǎn)化）受到重視[5,9]。以股骨為例，骨髓轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為生理狀態(tài)下含紅骨髓的組織轉(zhuǎn)化為含脂肪細(xì)胞較多的黃骨髓（股骨的干骺端），MRI檢查表現(xiàn)為T(mén)1WI等信號(hào)紅骨髓面積較小，高信號(hào)黃骨髓面積增加；黃骨髓區(qū)域脂肪細(xì)胞數(shù)量和體積增加（股骨頭），MRI不能從信號(hào)強(qiáng)度反映這一變化。骨髓轉(zhuǎn)化的結(jié)果是相應(yīng)組織血流灌注降低，是發(fā)生缺血壞死的高風(fēng)險(xiǎn)因素，表現(xiàn)為股骨頭大量脂肪細(xì)胞生成，骨髓腔壓力增高，組織血流灌注進(jìn)一步降低，進(jìn)一步研究表明股骨頸骨折及其他原因引起的ONFH均可見(jiàn)股骨頭及干骺端大量脂肪細(xì)胞[5]，說(shuō)明骨髓轉(zhuǎn)化是ONFH后期共同的病理生理演變過(guò)程，因此，骨髓轉(zhuǎn)化在骨壞死中的作用具有普遍意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素治療未發(fā)生ONFH的風(fēng)濕病患者干骺端等信號(hào)紅骨髓面積較正常志愿者減小，高信號(hào)黃骨髓面積增加，說(shuō)明骨髓轉(zhuǎn)化是激素治療的病理改變。MCI定量分析激素治療后骨髓轉(zhuǎn)化的程度，結(jié)果表明，兩組MCI值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.10，P＜0.01）。MCI值是通過(guò)干骺端骨髓信號(hào)強(qiáng)度的變化反映機(jī)體骨髓轉(zhuǎn)化的程度，可以認(rèn)為MCI值越高，股骨頭骨髓轉(zhuǎn)化的程度越高，發(fā)生ONFH的幾率越大，是評(píng)估ONFH風(fēng)險(xiǎn)性的影像學(xué)依據(jù)，尚需結(jié)合臨床進(jìn)一步研究制訂MCI值的閾值，治療前后動(dòng)態(tài)觀察骨髓轉(zhuǎn)化的程度，提示ONFH的風(fēng)險(xiǎn)性。服用高劑量皮質(zhì)激素的患者同時(shí)應(yīng)用降脂藥物，其骨壞死的發(fā)生率僅為1%，遠(yuǎn)低于常規(guī)激素治療骨壞死的發(fā)生率（3%～20%）[10]。然而，這些研究尚處于探索階段，何時(shí)用藥以及用藥量尚不完全清楚。本研究認(rèn)為，MCI值能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)激素治療過(guò)程中骨及骨髓的病理變化，為預(yù)防ONFH的發(fā)生提供影像學(xué)依據(jù)，MCI在股骨頭壞死的防治研究中具有可觀的臨床應(yīng)用前景。

3.2 DCE-MRI DCE-MRI是在活體內(nèi)觀察組織微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的影像技術(shù)，可以完整記錄造影劑進(jìn)入和排出組織的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，是評(píng)估組織微血管密度（microvessel density, MVD）及通透性的重要影像學(xué)方法，目前已應(yīng)用于骨及骨髓血流灌注的研究[6,11]。風(fēng)濕病患者無(wú)論是系統(tǒng)性炎癥還是激素治療均通過(guò)多種機(jī)制引起骨的血流灌注減少，骨組織發(fā)生缺血壞死[1,12]。本研究表明，與正常對(duì)照組相比，激素治療患者干骺端及股骨頭的血流灌注明顯降低。雖然DCE-MRI能直接顯示骨組織的血流灌注，但生理狀態(tài)下股骨頭含黃骨髓，血流灌注低，激素治療后血流灌注進(jìn)一步降低，因此，通過(guò)DCE-MRI準(zhǔn)確測(cè)量局部血流灌注尚處于研究階段。另外，需注射造影劑及在高場(chǎng)強(qiáng)MRI機(jī)完成使應(yīng)用及研究受到限制。

MRI是早期診斷股骨頭壞死的重要影像學(xué)方法，骨髓轉(zhuǎn)化系數(shù)及骨髓血流灌注是評(píng)估骨壞死風(fēng)險(xiǎn)性的重要手段，有望為骨壞死的預(yù)防及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供定量影像學(xué)依據(jù)。

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