格列美脲治療新發(fā)老年2型糖尿病有效性和安全性的觀察

顏淑紅 馬效霞 伊冬梅

濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東濟(jì)南 250013

2 型糖尿病（T2DM）為世界中老年人的常見病。 隨著年齡的增長(zhǎng)，生活水平的改善，中國(guó)2 型糖尿病的發(fā)病率已上升為9.7%，其中60 歲以上的老年患者更為常見，尤其在發(fā)展中國(guó)家。口服降糖藥物，以磺脲類（SU）藥物為主，仍然是目前治療2 型糖尿病的重要選擇。 因老年人自身的生理特點(diǎn)所決定，年齡大，常存在應(yīng)激機(jī)制障礙和自主神經(jīng)病變，各臟器功能減退，記憶力和認(rèn)知能力下降，易伴有多種疾病，因此老年糖尿病患者在治療中容易出現(xiàn)血糖波動(dòng)，發(fā)生低血糖幾率高。 如何選擇一種安全性高、療效確切、患者依從性高的口服降糖藥為臨床醫(yī)師的一大困惑。為此課題組對(duì)該院2010年3月—2011年3月該院或門診新診斷的92 例新發(fā)T2DM 的老年患者口服格列美脲（glimepiride,Amarly）的有效性和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

所有92 例受試者均為該院新診斷的T2DM 患者。入組條件：①診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO 的2 型糖尿病年標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60 歲，體重指數(shù)（BMI）≤28 kg/m2，HBA1C≤9.0%；③無明顯肝腎功能和心血管疾?。虎苋虢M時(shí)未服用過任何口服降糖藥和胰島素治療。92 例患者隨機(jī)分為2 組: 格列美脲組46 例，其中男26 例，女20 例，年齡60～81 歲，平均72.5 歲；瑞格列奈組：46 例，其中男24 例，女22例，年齡20～79 歲，平均74 歲。 所有受試者均填寫知情同意書。

1.2 研究方法

兩組患者在整個(gè)觀察期均行飲食、運(yùn)動(dòng)治療，并行糖尿病教育。服藥治療前后均測(cè)定空腹血糖（IFG）、餐后2 h 血糖（P2 hPG ）、糖化血紅蛋白(HBA1C），觀察期為12 周，定期監(jiān)測(cè)指尖血糖。 格列美脲組口服亞莫利，早餐前30 min 口服1mg，并根據(jù)監(jiān)測(cè)指尖血糖的水平調(diào)整劑量，每日最大劑量為4mg。 瑞格列奈組口服諾和龍1 mg 三餐前口服， 根據(jù)監(jiān)測(cè)指尖血糖水平調(diào)整每日劑量，最大劑量不超過6 mg。整個(gè)治療期間兩組患者均觀察記錄低血糖（血糖≤2.8 mmol/L）反應(yīng)情況及發(fā)作次數(shù)。 治療期間每4 周查肝腎功能。 兩組患者可根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況加用二甲雙胍，≤1.0 g/d。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS10.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。 治療前后及兩組間比較采用t 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療結(jié)果比較

經(jīng)12 周治療后，格列美脲組和瑞格列奈組FPG、P2hPG、HBA1C 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

2.2 兩組低血糖發(fā)生率比較

格列美脲組有2 例發(fā)生低血糖反應(yīng)，一次發(fā)生在早餐后，另1 例次發(fā)生在午餐后，自行進(jìn)食后緩解。 瑞格列奈組有6 例發(fā)生低血糖反應(yīng)，為輕中度低血糖，自行進(jìn)食后癥狀緩解。 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.3 兩組服藥情況比較

兩組患者服藥均能耐受， 除瑞格列奈組有7 例有漏服現(xiàn)象外，其余患者均能按時(shí)服藥，僅有少數(shù)出現(xiàn)胃腸道不適，未退出觀察。

3 討論

隨年齡的增長(zhǎng)，老年人T2DM 的發(fā)病率明顯升高。 這些患者構(gòu)成一群的特殊群體，如何選擇安全有效依從性高的降糖藥物是臨床醫(yī)師的一大困惑。

表1 兩組治療前后血糖HBA1C.低血糖反應(yīng)比較（±s）

表1 兩組治療前后血糖HBA1C.低血糖反應(yīng)比較（±s）

注：與治療前后比較，*P<0.01；與格列美脲相比較，**P<0.01。

FPG(mmol/L) P2hBG(mmol/L)HBA1C(%)組別前后前后前后 低血糖反應(yīng)（人次）格列美脲瑞格列奈8.10±0.90 8.00±1.10（6.70±0.70）*（6.90±1.12）*（13.70±1.00）*14.00±1.19（8.90±1.14）*（8.00±1.17）*8.20±0.34 8.18±0.25（7.00±0.3）*（6.90±0.76）*2 6**

格列美脲結(jié)構(gòu)上與第二代磺脲類是一致的，但其與不同的磺脲類受體（SU-R）結(jié)合決定其降糖作用。格列美脲與65 kDa 受體蛋白結(jié)合，而格列本脲則與140 kDa 受體蛋白結(jié)合，這決定了格列美脲對(duì)胰島β 細(xì)胞的作用與其磺脲類不同[1]。 在中國(guó)進(jìn)行的格列美脲大型臨床研究(GREAT)表明[2]，服用格列美脲16 周后可使新診斷T2DM 患者FPG、P2hPG、HBA1C 明顯下降，HBA1C 達(dá)標(biāo)率為69.7%，且HBA1C 越高，降糖幅度越大。該研究為60 歲以上老年人，服用格列美脲后HBA1C 下降達(dá)1.5%左右，達(dá)到有效降糖的目的。

該研究還顯示，老年T2DM 患者服用格列美脲后低血糖發(fā)生率較瑞格列奈低，安全性高，這與國(guó)外的研究相似[3]。 同樣，GREAT 研究分層分析表明[2]，格列美脲的低血糖發(fā)生率不足3.1%。老年人年齡大，往往有多種疾病并存，認(rèn)知功能減退，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，交感神經(jīng)、升糖激素代償機(jī)制缺陷，對(duì)低血糖反應(yīng)能力差，尤其是夜間低血糖對(duì)老年人危險(xiǎn)性更大。 格列美脲是磺脲類藥物中唯一能顯著減少運(yùn)動(dòng)期間及運(yùn)動(dòng)后發(fā)生低血糖的藥物，且1 次/d，服用方便，這也是老年T2DM 患者宜選用格列美脲的原因。

因磺脲類藥物的可靠性和有效性，價(jià)格相對(duì)較低，臨床大多選用磺脲類藥物。日本一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[4]，格列美脲是臨床醫(yī)師所有磺脲類藥物中應(yīng)用最多的一種，不管是?？漆t(yī)師（占磺脲類藥物的54%）還是全科醫(yī)師（占磺脲類藥物的43.6%），分析原因，格列美脲很少有磺脲類藥物的繼發(fā)性失效[5-6]，而且分析還發(fā)現(xiàn)格列美脲還可用于HBA1C≥8.0%的T2DM 患者。 同樣格列美脲對(duì)體重影響相對(duì)是中性的，體重增加不明顯[4]，許多醫(yī)師更愿意選擇，尤其對(duì)肥胖患者[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，服用格列美脲12 周后，不但能改善糖代謝，還顯著改善胰島素抵抗，高密度脂蛋白（HDL-C）升高，t-PA 活性明顯升高，PAI-1 活性明顯下降，增加纖溶活性[7]，降低氧化應(yīng)激，改善心踝血管指數(shù)（CAVI）[8]。 格列美脲是唯一能夠增加外周組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT-4）作用的磺脲類藥物[9]，使葡萄糖進(jìn)入靶細(xì)胞增多，從而增加胰島素敏感性。 老年人大多有動(dòng)脈硬化，血黏度高，選用格列美脲，不但能平穩(wěn)降低低血糖發(fā)生率，安全性高，還可改善胰島素抵抗，減輕β 細(xì)胞負(fù)擔(dān)，同時(shí)對(duì)心腦血管還具有保護(hù)作用。格列美脲的雙重機(jī)制，即生理性促胰島素分泌和更強(qiáng)的胰外作用，使其不失為老年人T2DM 患者的一種理想選擇。

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