乳腺癌的分子靶向治療新進(jìn)展

乳腺癌的靶向治療已經(jīng)成為乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，是繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)治療模式之后的一種全新的治療模式。乳腺癌的分子靶向治療是指針對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行的治療。分子靶向藥物通過阻斷癌細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，從而抑制或殺死癌細(xì)胞。其最大的優(yōu)點(diǎn)是以腫瘤細(xì)胞高表達(dá)而正常細(xì)胞很少表達(dá)或不表達(dá)的基因或基因產(chǎn)物為靶點(diǎn)，最大限度的殺傷腫瘤細(xì)胞并降低對(duì)正常細(xì)胞的損傷。本文主要對(duì)乳腺癌分子靶向治療的最新進(jìn)展做一綜述。

1 抗Her-2及其同類受體的靶向藥物

人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）是一類具有酪氨酸激酶活性的受體家族，其成員包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu，C-erbB2）、HER-3、HER-4。這些受體位于細(xì)胞膜上，由胞外的配體結(jié)合域和跨膜域組成。研究發(fā)現(xiàn)能與HER-1、HER-3、HER-4結(jié)合的配體包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor α，TGFα）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，F(xiàn)GF）以及heregulins。HER-2的天然配體尚不知曉，但有證據(jù)表明，其他HER家族受體優(yōu)先選擇與HER-2形成二聚體而活化[1,2]。除HER-3以外的其他受體都存在一個(gè)胞內(nèi)的酪氨酸激酶域。HER-3的胞內(nèi)部分含有多個(gè)磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的結(jié)合位點(diǎn)，且是這一信號(hào)途徑與HER-1和HER-2結(jié)合的有效活化劑。這些受體與特異性配體結(jié)合后通過有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑和PI3K途徑引起細(xì)胞在增殖、分化、遷移、黏附、凋亡以及血管生成方面的改變[3,4]。

2 單克隆抗體

2.1 曲妥珠單抗（赫賽?。?/p>

曲妥珠單抗是將人的IgG1的穩(wěn)定區(qū)（95％）和針對(duì)HER-2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇（5％）嵌合在一起的人源化單克隆抗體。它是第一個(gè)被批準(zhǔn)的抗HER-2靶點(diǎn)藥物，作用靶點(diǎn)是HER-2基因調(diào)控的細(xì)胞表面p185糖蛋白。其作用機(jī)制為：（1）抑制HER-2-PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制HER-2基因擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞克隆形成，并下調(diào)細(xì)胞軸蛋白D1，提高p27蛋白表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；（2）減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；（3）介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。曲妥珠單抗應(yīng)用于HER-2陽性的患者無論是在乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療上[5]，還是在術(shù)后、術(shù)前的輔助治療上[6]均能使患者生存獲益。

對(duì)于曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展是否繼續(xù)用藥存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)臨床研究顯示[7]，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，繼續(xù)使用曲妥珠單抗，腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間、總反應(yīng)率、患者總生存率顯著改善，并且不增加藥物的不良反應(yīng)。

2.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是繼曲妥珠單抗之后第2個(gè)用于治療HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體，可與HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)Ⅱ區(qū)結(jié)合，阻止HER-2與HER-1和HER-3的二聚化作用[8]，抑制受體介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。

曲妥珠單抗只對(duì)HER-2過度表達(dá)的乳腺癌患者有效，而帕妥珠單抗對(duì)HER-2低表達(dá)的乳腺癌患者同樣有效。臨床前研究顯示[9]，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在治療先前未接受曲妥珠單抗或已接受曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的HER-2陽性的人異體移植瘤模型時(shí)，均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性。隨后進(jìn)行的臨床研究表明[10,11]，曲妥珠單抗治療后，病情惡化的HER2陽性的乳腺癌患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用可以使50％的此類患者獲益，且兩藥聯(lián)合比單用帕妥珠單抗更能使患者獲益，兩藥聯(lián)合應(yīng)用患者耐受良好。從曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的作用機(jī)制尚來看，兩者是互補(bǔ)的。

2.3 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種IgG1單克隆抗體，特異性作用于EGFR胞外區(qū)，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。西妥昔單抗在治療頭頸部腫瘤上已經(jīng)顯示良好的效果。在治療乳腺癌上，大量的臨床前研究也已經(jīng)證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療時(shí)具有協(xié)同作用。Gholam等[12]研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇治療皮膚轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌效果較好。

3 小分子酪氨酸激酶抑制劑

3.1 拉帕替尼

拉帕替尼為喹唑啉衍生物，是一種口服的小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)作用于HER-1和HER-2，與這兩類受體的胞內(nèi)催化域可逆性結(jié)合并抑制受體的自我磷酸化作用，阻斷下游信號(hào)途徑如MAPK途徑和PI3K/Akt途徑的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。

一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照性多中心臨床研究比較了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和卡培他濱單藥對(duì)HER-2陽性的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效[14]。結(jié)果顯示，與卡培他濱單藥組相比，聯(lián)合治療組在沒有明顯不良反應(yīng)增加的基礎(chǔ)上，其疾病進(jìn)展率降低了51％，并能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。基于這一研究結(jié)果，拉帕替尼于2007年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前拉帕替尼聯(lián)合化療、內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗治療的一系列臨床研究正在進(jìn)行中[15]。拉帕替尼能夠通過血腦屏障，為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療途徑。一項(xiàng)治療腦轉(zhuǎn)移的HER-2陽性的乳腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是有效的[16]。此外，Kaufman等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示出拉帕替尼對(duì)復(fù)發(fā)或難治性HER-2陽性的炎性乳腺癌有潛在療效，且耐受良好。

3.2 來那替尼

來那替尼是一種口服的不可逆的EGFRs酪氨酸激酶全抑制劑，同時(shí)作用于EGFR、HER-2和HER-4[18]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示晚期HER-2陽性的乳腺癌患者可從來那替尼的治療中獲益[19]，未用過曲妥珠單抗的患者其客觀反應(yīng)率為51％，而前期治療中已接受曲妥珠單抗的患者其客觀反應(yīng)率為26％。

4 抗VEGF的靶向藥物

VEGF是血管生成的一個(gè)關(guān)鍵因子，促進(jìn)高密度的血管網(wǎng)絡(luò)的形成，使癌細(xì)胞更容易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的高表達(dá)是早、晚期乳腺癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，且與疾病進(jìn)展、預(yù)后差、化療或內(nèi)分泌治療反應(yīng)差等密切相關(guān)。VEGF過度表達(dá)與腫瘤抑癌基因p53的丟失及癌基因HER-2的擴(kuò)增密切相關(guān)[20]。

貝伐珠單抗是全球首個(gè)抑制VEGF的重組DNA人源化單克隆抗體，由93％的人源性IgG部分和7％的鼠源性抗體部分組成，其中鼠源性抗體部分可識(shí)別并結(jié)合VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞膜上受體的結(jié)合位點(diǎn)，使VEGF失去與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的能力，抑制酪氨酸信號(hào)通路的激活，從而抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其是聯(lián)合一線化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效進(jìn)行了研究。最近發(fā)表的一篇Meta分析研究[21]，概括了幾乎所有能用的貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)。研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR），但總生存率（overall survival，OS）沒有明顯改變。

蘇拉菲尼（多吉美）和舒尼替尼（索坦）都是新的多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制包括VEGF受體（VEGF receptors，VEGFRs）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs）在內(nèi)的多種促血管生成的酪氨酸激酶受體[20]。蘇拉菲尼是一種口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，具有抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成的雙重活性。其靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、Raf激酶、c-Kit和Flt-3。其安全性和療效在進(jìn)展期腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌中已得到證實(shí)。最近Baselga等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的ⅡB期臨床試驗(yàn)，研究了蘇拉菲尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑加卡培他濱治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌的療效，結(jié)果表明蘇拉菲尼聯(lián)用卡培他濱可以改善HER-2陰性乳腺癌患者的PFS。舒尼替尼也是一口服的小分子藥物，能夠抑制VEGFR-2、PDGFR、c-Kit、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，舒尼替尼對(duì)已接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效[23]。其主要不良反應(yīng)有乏力、惡心、腹瀉、黏膜炎癥以及厭食癥，這些不良反應(yīng)通常都是輕至中度，且通過支持治療或/和劑量調(diào)整可以耐受。

5 作用于其他靶點(diǎn)的藥物

5.1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌存在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異常激活，且這一信號(hào)通路的異?；罨c化療抵抗、內(nèi)分泌治療抵抗以及與疾病晚期、容易轉(zhuǎn)移和低組織學(xué)分級(jí)相關(guān)的預(yù)后差存在密切關(guān)系[24]。

雷帕霉素（Rapamycin）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的mTOR抑制劑，有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，但其不易溶性和不穩(wěn)定性限制了其體外的使用。特癌適（ToriselTM/CCI-779）是一種雷帕霉素酯類衍生物，在2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；依維莫司（CerticanTM/RAD001）是另一口服雷帕霉素羥乙基乙醚衍生物。兩者抗癌效果相似，且都是通過與FK-506結(jié)合蛋白（FKBP-12）結(jié)合而起到抑制mTOR的作用[25]。臨床前體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這兩種雷帕霉素衍生物，不管是單用還是與化療、內(nèi)分泌藥物、其他靶向藥物或放療聯(lián)合時(shí)，都能抑制ER（+）且HER-2過表達(dá)的多種乳腺癌細(xì)胞系[24]。局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ⅰ和Ⅱ臨床試驗(yàn)研究顯示，兩藥抗腫瘤活性強(qiáng)，且普遍耐受尚可。目前一系列Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5.2 DNA損傷修復(fù)阻斷劑

多ADP核糖聚合酶-1（poly-ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）在大量DNA損傷后DNA單鏈斷裂（SSBs）的修復(fù)中發(fā)揮重要作用，尤其是在BRCA功能失調(diào)、同源重組（homologous recombination，HR）修復(fù)途徑缺陷的腫瘤細(xì)胞中。抑制PARP-1可因BRCA突變致HR修復(fù)機(jī)制缺乏而使DNA SSBs轉(zhuǎn)換成DNA雙鏈斷裂（DSBs），引起未修復(fù)的DSBs的積累并形成復(fù)雜的致命的染色體突變，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[26]。

Olaparib（AZD2281）是一種口服的選擇性PARP-1抑制劑。最近一項(xiàng)多中心概念驗(yàn)證Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，Olaparib單藥治療BRCA1或BRCA2突變的進(jìn)展期乳腺癌患者，取得了陽性結(jié)果[27]。用藥劑量為每次400mg，每天兩次的患者ORR為41％，而每次100mg，每天兩次的患者ORR只有22％，且高劑量時(shí)沒有不能接受的不良反應(yīng)出現(xiàn)。Iniparib（BSI-201）是一與Olaparib類似的PARP-1抑制劑，其Ⅰ期研究結(jié)果顯示，能改善遺傳的BRCA-1相關(guān)的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的臨床獲益和生存率[28]。

5.3 熱休克蛋白90（heat shock protein，HSP90）抑制劑

HSP90是一種進(jìn)化上保守的分子伴侶，參與穩(wěn)定和激活A(yù)KT、HER-2、EGFR、PDGFR和腫瘤抑制蛋白p53等蛋白，而這些蛋白是細(xì)胞生存和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的[29]。癌細(xì)胞中，HPS90保護(hù)一序列突變或過表達(dá)的癌基因蛋白使其不錯(cuò)疊和降解，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，提高癌細(xì)胞存活率。乳腺癌細(xì)胞中HSP90過表達(dá)，且與其化療反應(yīng)率低及藥物耐藥所致的預(yù)后差存在密切關(guān)系。Tanespimycin（TelatinibTM/17-AAG）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HSP90抑制劑。臨床前研究顯示，Tanespimycin對(duì) HER-2陽性乳腺癌有效，不管是細(xì)胞系還是動(dòng)物模型中，都能減少HER-2的表達(dá)，抑制乳腺癌的生長(zhǎng)[30]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)Tanespimycin聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，反應(yīng)率為24％，總臨床獲益達(dá)57％[31]。

隨著腫瘤分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，不同的分子靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，為乳腺癌患者提供了更多的治療機(jī)會(huì)。但目前分子靶向藥物存在單藥治療有效率不高、價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)，因此仍需要繼續(xù)研究，尋找新的靶點(diǎn)，探索不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)用或與化療聯(lián)用的療效，找到最適宜的治療方案進(jìn)行個(gè)體化治療，以期提高乳腺癌患者的總體治療效果。

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