加蘭他敏片治療阿爾茨海默病臨床觀察

趙敏強，馬 莉，范思海，王 麗，郝偉平

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究顯示，癡呆已成為發(fā)達(dá)國家僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)的第4位死因，而AD約占癡呆總數(shù)的2／3。中國65歲以上發(fā)病率為0.89%［1］。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，患病的人數(shù)將日益增多。如何有效的治療AD，改善認(rèn)知功能，提高日常生活能力，延緩疾病發(fā)展，也成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點。本研究采用加蘭他敏片治療AD，取得較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象均為2009年4月—2011年2月本院住院治療的AD患者，共83例。隨機(jī)分成兩組。加蘭他敏組42例，男23例，女19例；年齡61歲～87歲（73.33歲±8.05歲）；受教育年限（6.13±4.21）年；其中輕度AD 15例，病程（1.68±2.27）年，中度 AD 19例，病程（4.66±2.32）年，重度 AD 8例，病程（5.87±1.87）年。吡拉西坦組41例，男21例，女20例；年齡58歲～90歲（72.81歲±10.09歲）；受教育年限（7.11±3.86）年；其中輕度AD 14例，病程（1.51±2.46）年，中度AD 20例，病程（4.18±2.69）年，重度 AD 7例，病程（6.28±1.17）年。兩組年齡、性別、文化程度、病程、病情嚴(yán)重度基線比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）［2］中阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床癡呆評定量表（CDR）、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）進(jìn)行疾病學(xué)及嚴(yán)重程度診斷。在治療前均與患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型癡呆及精神發(fā)育遲滯；既往有精神疾病及癲癇史；合并軀體疾?。皇褂每咕癫∷幬锖痛僬J(rèn)知藥物者。

1.3 治療方法 加蘭他敏組予加蘭他敏片（西安楊森公司生產(chǎn)，商品名：力益臨）起始劑量4mg，每日2次，口服，持續(xù)4周后，改為維持劑量8mg，每日兩次，口服。吡拉西坦組予吡拉西坦片每次800mg，每日2次，口服。兩組均治療16周。

1.4 臨床評價

1.4.1 療效評定 由兩名主治醫(yī)師對每一位患者進(jìn)行評定。療效主要指標(biāo)采用MMSE和ADL評定，分別在治療前及治療16周末進(jìn)行評定。

1.4.2 安全性評估 采用治療時出現(xiàn)的癥狀量表（TESS），在治療前及治療4周、8周、12周、16周末進(jìn)行評定。并于同期行血常規(guī)、血生化及心電圖檢查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MMSE、ADL評分比較（見表1） 加蘭他敏組輕度、中度AD患者治療后與治療前及吡拉西坦組治療后比較，MMSE總分、記憶力、回憶力及ADL分值有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。吡拉西坦組治療前后MMSE、ADL分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后MMSE、ADL評分比較（x±s）分

2.2 不良反應(yīng) TESS＞2分視為不良反應(yīng)。加蘭他敏組發(fā)生頭昏8例（19.05%），惡心6例（14.29%），嘔吐4例（9.52%），腹瀉3例（7.14%）。吡拉西坦組發(fā)生口干8例（19.51%），食欲不振6例（14.63%），便秘5例（12.20%），睡眠不佳5例（12.20%）。兩組不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對癥處理后，上述癥狀減輕，不影響治療。加蘭他敏組發(fā)生不良反應(yīng)21例次，吡拉西坦組不良反應(yīng)發(fā)生24例次，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退，認(rèn)知功能障礙，日常生活能力受損等，呈癡呆綜合征。大量研究發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常，膽堿能缺陷是AD最顯著的病變之一。其腦內(nèi)皮層膽堿能神經(jīng)元大量喪失，腦內(nèi)各個區(qū)域皮層的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著下降，乙酰膽堿合成障礙，這種膽堿能功能異常和認(rèn)知損害以及神經(jīng)病理學(xué)變化之間有密切關(guān)系［1］。加蘭他敏治療AD的作用機(jī)制：①提高腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）的濃度，其作用被雙重調(diào)節(jié)。首先，加蘭他敏是特異的、可逆的和競爭性的膽堿酯酶抑制劑，可在突觸后膽堿能缺乏的區(qū)域產(chǎn)生最大的活性，獲得最大的臨床效果。另外，加蘭他敏具有煙堿樣乙酰膽堿受體（nAChR）的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，其通過結(jié)合在nAChR的變構(gòu)活性位點上，以加大ACh信號的傳遞。②抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用。有些學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞凋亡與AD的發(fā)生有密切相關(guān)。加蘭他敏可能是通過對nAChR的激活作用和抗凋亡因子Bcl-2的上調(diào)作用，以誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用而阻止凋亡細(xì)胞死亡。③Ca2＋激活的K＋通道阻斷作用很多研究指出，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度過高或Ca2＋超負(fù)荷會使鈣依賴性生理生化反應(yīng)超常運轉(zhuǎn)，耗竭三磷酸腺苷，產(chǎn)生自由基，甚至引起細(xì)胞死亡。加蘭他敏對Ca2＋激活的K＋通道有阻斷作用，是治療AD的潛在機(jī)制［3］。

本研究觀察到AD患者服用加蘭他敏片16周后，在輕、中度AD組中記憶力和回憶力有明顯的改善，日常生活能力有明顯改善。多數(shù)中度AD患者在治療8周～10周時，在吃飯、穿衣、大小便等日常生活能力上改善明顯，且患者的精神癥狀如焦慮、激越等得到了改善，減輕了照料者的負(fù)擔(dān)。Herrmann等［4］證實加蘭他敏可改善輕中度AD患者的精神癥狀，如精神病性、激越、心境和異常運動行為。多項臨床研究證實，加蘭他敏能改善AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力、行為癥狀，減輕照料者的負(fù)擔(dān)［5］。洪霞等［6］采用多中心隨機(jī)雙盲對照試驗，將患者分為加蘭他敏組和多奈哌齊組，進(jìn)行為期16周的治療，發(fā)現(xiàn)加蘭他敏組受試者語言能力的改善明顯優(yōu)于多奈哌齊組。本研究在語言能力方面未得出以上結(jié)論。劉福根等［7］研究證實加蘭他敏治療輕中度AD的總有效率為53%，能顯著的改善認(rèn)知功能。Lovman等［8］對文獻(xiàn)分析提示，加蘭他敏能有效改善患者的認(rèn)知功能，并呈劑量依賴性。英國曼徹斯特大學(xué)伯恩斯（Burns）等為期6個月的隨機(jī)雙盲對照研究（SERAD研究）顯示，加蘭他敏可安全地應(yīng)用于老年重度阿爾茨海默病患者，并可改善其認(rèn)知功能，加蘭他敏組在記憶、行為和視空間能力等指標(biāo)方面均顯著優(yōu)于安慰劑組，但未能顯著改善總體日常生活能力。本研究中加蘭他敏對重度AD的認(rèn)知功能及生活能力未見明顯改善，可能與治療時間短、樣本偏小有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。吡拉西坦為γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿合成并增強神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝，激活、保護(hù)腦神經(jīng)元的作用。在本研究中，均未得出顯著改善的結(jié)論。

大多數(shù)患者對加蘭他敏片耐受性好，副反應(yīng)輕。不良反應(yīng)主要集中在消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括惡心、嘔吐，頭昏等。本研究中僅6例出現(xiàn)惡心，4例嘔吐，3例腹瀉，均出現(xiàn)于治療開始的2周～3周，未予處理第6周～8周時自行緩解。其中2例嘔吐給予維生素B6片口服后緩解。

加蘭他敏安全有效，對改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力有顯著療效，尤其表現(xiàn)在記憶力、回憶力方面。

［1］ 賈建平.臨床癡呆病學(xué)［M］.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2008：160-167.

［2］ American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders［M］.4th ed.Washington DC：American Psychiatric Association，1994：706-708.

［3］ 朱奇，李振濤，紀(jì)宇，等.加蘭他敏治療阿爾茨海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.天津藥學(xué)，2005，6（3）：38-40.

［4］ Herrmann N，Lanctot KL.Pharmacologic management of neuropsychiatric symptoms of Alzheimer disease［J］.Can J Psychiatry，2007，52（10）：630-646.

［5］ Jones RW，Soininen H，Hager K，et al.A multinational，random ized，12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2004，19：58-67.

［6］ 洪霞，張振馨，王魯寧，等.加蘭他敏治療輕中度阿爾茨海默病的隨機(jī)雙盲對照研究［J］.中華神經(jīng)科雜志，2006，39（6）：379-382.

［7］ 劉福根，高之旭，陳美娟，等.加蘭他敏片治療阿爾茨海默病的多中心、隨機(jī)雙盲評價［J］.中國新藥與臨床雜志，2003，22（1）：29-32.

［8］ Loveman E，Green C，Kirby J，et al.The clinical and cost effectiveness of donepezil，rivastigmine，galantamine and memantine for Alzheimer’s disease［J］.Health Technol Assess，2006，10（1）：1-160.