托伐普坦類似物的合成及其利尿活性

楊傳偉, 牛 端, 穆 帥, 王平保, 譚初兵, 周植星, 劉登科

(1. 河南大學 藥學院,河南 開封 475004; 2.天津醫(yī)科大學 研究生院,天津 300070; 3. 天津大學 化工學院,天津 300072; 4. 天津藥物研究院,天津 300193)

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3熔點儀(溫度未經(jīng)校正);BRUKER AV 400 MHz型核磁共振分析儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);MAGNA-560型紅外光譜儀(KBr壓片);Varian QFT-ESI型質(zhì)譜儀;Lab Alliance Series 1500型液相色譜儀。

2按文獻[9]方法制備,淡黃色粉末,收率40.1%,純度98.8%[HPLC歸一化法,ODS C18柱,檢測波長254 nm，流動相V(水) ∶V(甲醇)=35 ∶65,流速1 mL·min-1，柱溫25 ℃,下同],m.p.101.7 ℃～102.5 ℃(39.8%, m.p.101.0 ℃～102.5 ℃[9]);1H NMRδ: 2.08(m, 2H), 2.50～2.66(m, 2H), 3.09(m, 2H), 6.93(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.99(br s, 1H), 7.23(dd,J=10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.40(d,J=2.0 Hz, 1H); FAB-MSm/z: 195.1(M+)。

薄層層析硅膠板GF-254,青島海洋化工廠; 1,工業(yè)品;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3a和3b的合成

(2)4a和4b的合成

在反應瓶中依次加入3a20 g(58 mmol),濃鹽酸80 mL和乙醇90 mL,攪拌下緩慢滴加氯化亞錫45.9 g(200 mmol)的乙醇(80 mL)溶液,滴畢,于室溫反應5 h(TLC跟蹤)。減壓蒸出乙醇(約130 mL)，剩余物冷卻后靜置過夜;過濾，濾餅倒入水(70 mL)中,用20%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得淡黃色粉末4a12.4 g,收率68.0%,純度97.2%, m.p.143.2 ℃～144.4 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 2.09～2.22(m, 2H), 2.93(s, 2H), 3.94(s, 2H), 6.65～6.91(m, 2H), 7.13～7.15(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.57～ 7.62(t, 2H), 7.85～7.87(d,J=2.4 Hz, 1H); ESI-HR-MSm/z: Calcd for C17H15N2O2Cl{[M+H]+} 315.089 5, found 315.090 0。

用類似方法合成淡黃色粉末4b,收率71%, m.p.145 ℃～147 ℃;1H NMRδ: 2.13(s, 2H), 2.84～2.88(t, 2H), 3.71～4.10(m, 2H), 6.41～6.43(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.67～6.70(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.05～7.25(m, 3H), 7.81～7.82(d,J=2.4 Hz, 1H)。

(3)5a～5k,6b,6i,7b和8d的合成(以5b為例)

表 1 化合物的實驗結(jié)果Table 1 Experimental results of compounds

5a～8d的實驗結(jié)果見表1,表征數(shù)據(jù)見表2。

表 2 化合物的表征數(shù)據(jù)Table 2 Characteristic data of compounds

續(xù)表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)IR ν/cm-15e1.48～2.11(m, 4H), 2.62～2.68(t, 1H), 3.86(s, 3H), 4.63～4.94(m, 2H), 5.63～5.65(d, J=4.8, 1H), 6.69～7.60(m, 8H), 8.16～8.18(d, J=8.4, 1H), 8.48(s, 1H), 10.31(s, 1H)3 326, 3 060, 2 919, 2 846, 1 665, 1 649, 1 406, 7565f1.48～2.11(m, 4H), 2.62～2.69(t, 1H), 3.81(s, 3H), 4.63～4.95(m, 2H), 5.64～5.66(d, J=4.8, 1H), 6.69～7.60(m, 8H), 8.15～8.53(m, 2H)3 304, 3 095, 2 919, 2 834, 1 671, 1 648, 1 580, 7465g1.47～2.11(m, 4H), 2.62～2.69(t, 1H), 4.63～4.95(m, 2H), 5.64～5.65(d, J=4.8, 1H), 6.69～7.69(m, 8H), 8.11～8.14(q, 1H), 8.47～8.48(d, J=2.0, 1H), 10.63～10.65(d, J=8.4, 1H)3 338, 3 169, 2 921, 2 855, 1 653, 1 578, 1 297, 7535h1.51～2.11(m, 4H), 2.63～2.69(t, 1H), 4.63～4.95(m, 2H), 5.63～5.67(t, 1H), 6.69～7.61(m, 7H), 8.09～8.12(m, 1H), 8.46～8.47(d, J=2.0, 1H), 10.70～10.72(d, J=8.0, 1H), 1.48～2.11(m, 4H), 2.62～2.68(t, 1H), 3.86(s, 3H), 4.63～4.94(m, 2H), 5.63～5.65(d, J=4.8, 1H), 6.69～7.60(m, 8H), 8.16～8.18(d, J=8.4, 1H), 8.48(s, 1H), 10.31(s, 1H)3 347, 31 73, 2 921, 2 855, 1 632, 1 580, 1 278, 7555i1.48～2.11(m, 4H), 2.62～2.69(t, 1H), 4.64～4.96(m, 2H), 5.64～5.66(d, J=4.8, 1H), 6.707～7.022(m, 2H), 7.42～7.62(m, 6H), 8.13～8.47(m, 2H), 10.75～10.78(d, J=10.0, 1H)3 434, 3 270, 3 095, 2 943, 2 851, 1 663, 1 627, 7515j1.48～2.12(m, 4H), 2.63～2.69(t, 1H), 4.64～4.67(d, J=13.6, 1H), 4.93～4.96(t, 1H), 5.65～5.66(d, J=4.8, 1H), 6.69～6.71(d, J=8.4, 1H), 6.97～7.00(q, 1H), 7.50～8.18(m, 7H), 8.53～8.54(d, J=2.0, 1H), 10.52～10.55(d, J=9.2, 1H)3 343, 3 184, 3 086, 2 918, 2 858, 1 645, 1 575, 7385k1.51～2.12(m, 4H), 2.63～2.69(t, 1H), 4.63～4.96(m, 2H), 5.65～5.66(d, J=4.0, 1H), 6.69～7.62(m, 4H), 8.09～8.54(m, 6H), 10.74(s, 1H)3 551, 3 297, 3 105, 2 914, 2 852, 1 650, 1 525, 7126b1.50～1.92(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.57～2.72(m, 1H), 4.60～4.90(m, 2H), 5.62～5.63(d, J=3.6, 1H), 6.54～7.85(m, 9H), 8.05(s, 1H), 10.75(s, 1H)3 407, 3 064, 2 931, 2 855, 1 650, 1 590, 1 158, 7396i1.49～2.14(m, 4H), 2.67～2.75(t, 1H), 4.62～4.96(m, 2H), 5.66～5.67(d, J=4.8, 1H), 6.52～6.54(d, J=8.0, 1H), 6.83～8.12(m, 9H), 10.98(s, 1H)3 523, 3 125, 2 917, 2 855, 1 633, 1 577, 1 163, 7637b1.17～2.13(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.61～2.67(t, 1H), 4.65～5.01(m, 2H), 5.67～5.68(d, J=4.0, 1H), 6.69～6.73(d, J=6.0, 1H), 7.01～7.69(m, 10H), 10.33 (s, 1H)3 383, 3 248, 2 935, 2 848, 1 651, 1 622, 1 520, 7598d1.42～2.20(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.58～2.64(t, 1H), 4.57～4.83(m, 2H), 5.60～5.62(d, J=4.4, 1H), 6.47～7.64(m, 11H), 10.36(s, 1H)3 426, 3 169, 2 921, 2 860, 1 625, 1 608, 1 409, 1 158

2 結(jié)果與討論

參考文獻[5,11]方法進行利尿活性測試，以SD大鼠為實驗動物，托伐普坦與速尿為陽性藥組。適量待測樣品混懸溶于1%羧甲基纖維素鈉溶液中。68只SD大鼠隨機分為17組，每組4只,給藥劑量10 mg·kg-1。給藥前灌胃5%體重量的生理鹽水，以增加水負荷。對照組給予相同量的溶媒，灌胃給藥。大鼠放置在代謝籠中，收集自發(fā)性尿。每只大鼠分別在0 h～2 h， 2 h～4 h， 4 h～8 h， 8 h～20 h幾個時間段收集尿液，量筒定量。各計量資料以均數(shù)±標準差(M±S.D.)表示，數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，然后以q檢驗作組間兩兩比較。分析結(jié)果以p<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義(用*表示)。

陽性藥、空白對照及5a～8d的大鼠利尿?qū)嶒灁?shù)據(jù)見表3。由表3可見，5a～8d大部分具有一定的利尿活性，其活性雖然不及托伐普坦，但5f,5g,5j和5k表現(xiàn)出利尿作用持續(xù)時間長的特點。從化合物初步構效關系分析，當R為吸電子基團時，化合物表現(xiàn)出較強的利尿作用，鹵素原子效果最突出，且鄰、對位比間位效果好。另外由于新化合物的數(shù)量有限，構效關系的研究還需后續(xù)研究工作的結(jié)果支持。

表 3 化合物的大鼠利尿?qū)嶒灁?shù)據(jù)Table 3 Indiuretic experiment data of compounds

*p<0.05, 給藥劑量10 mg·kg-1, 1%羧甲基纖維素鈉溶液為溶媒

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