心血管疾病危險人群中微量白蛋白尿與頸動脈粥樣硬化及外周動脈疾病的關(guān)系

趙清華 王青 莊曉明 王鵬 張國輝

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)最早應(yīng)用于糖尿病腎病的早期診斷，此后研究發(fā)現(xiàn)，MA是血管內(nèi)皮受損的標(biāo)志，與心血管疾病密切相關(guān)，可作為靶器官損害的標(biāo)志物，并用于高血壓患者的心血管危險因素分層。近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)MA不僅是血管受損的標(biāo)志物，也可能是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)性心血管疾病發(fā)病和死亡的獨立危險因素［1］，目前MA的研究主要集中于其與冠狀動脈及頸動脈AS的相關(guān)性，而有關(guān)MA與下肢動脈AS的關(guān)系研究不多，由于人體不同部位血管的病理生理基礎(chǔ)不同，我們對存在心血管疾病危險因素但無心腦血管疾病的患者進(jìn)行MA篩查，并比較MA與頸動脈AS及外周動脈疾病(peripheral artery disease，PAD)的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2010年4月至2011年2月住我院心內(nèi)科、老年科、內(nèi)分泌科，存在心血管疾病危險因素但無明確心腦血管疾病史的患者，共277例，其中男153例，女124例，年齡 40 ～85 歲，平均 75.0(22.5)歲，根據(jù)UACR水平，將患者分為兩組:MA組(男:17 mg/g≤UACR≤250 mg/g;女:25 mg/g≤UACR≤355 mg/g)和NMA組(男:0＜UACR＜17 mg/g;女:0＜UACR＜25 mg/g)。入選標(biāo)準(zhǔn):40歲≤年齡≤85歲同時存在下列任一項心血管疾病危險因素:原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、血脂異常、早發(fā)心血管疾病家族史(一級親屬發(fā)病年齡＜50歲)、吸煙和肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn):明確的冠心病及其他心腦血管疾病(心衰、心肌病、老年退行性瓣膜病、肺心病、腦出血、大面積腦梗死等)、ABI＞1.4或有臨床表現(xiàn)的PAD、腎病病史或腎小球濾過率(eGFR)＜50 ml·min-1·1.73 m-2、各種急性感染性疾病、妊娠、惡性腫瘤、服用激素、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、近期曾行手術(shù)或遭遇創(chuàng)傷。

1.2 研究方法

測量患者腰圍(WC)、身高、體質(zhì)量和血壓(BP)，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，收集高血壓病史及病程、糖尿病病史及病程、吸煙和飲酒史。隔夜空腹12 h以上，抽血測定以下指標(biāo):高敏 C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸(UA)和肌酐(Cr)等。留取晨尿，采用免疫比濁法檢測尿白蛋白，Benedict-Behre肌酐比色法測肌酐濃度，計算二者比值得到UACR。使用日本歐姆龍-科林動脈硬化檢測儀VP-2000測定雙側(cè)ABI。專人操作飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為12.0 MHz，測量頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(CCIMT)、頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度(ICIMT)及分叉部位內(nèi)膜中層厚度(CBIMT)值。

1.3 相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)原發(fā)性高血壓:中國高血壓防治指南(2005)診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有原發(fā)性高血壓病史，目前正在使用抗高血壓藥物亦應(yīng)診斷為高血壓。(2)2型糖尿病:中國糖尿病防治指南(2010)關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有糖尿病史，目前應(yīng)用降糖藥物治療亦應(yīng)診斷為糖尿病。(3)血脂異常:中國成人血脂異常防治指南(2007年)血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有血脂異常病史，目前服用降脂藥物亦應(yīng)診斷為血脂異常。(4)早發(fā)心血管疾病家族史:一級親屬發(fā)病年齡＜50歲。(5)吸煙:本次入院前吸煙1年以上未戒煙或戒煙不滿1年者。(6)肥胖:BMI≥25 kg/m2。(7)將頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)≥0.10 cm定義為 IMT增厚［2］。(8)任意一側(cè)肢體ABI＜0.95 診斷為 PAD［3］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布及經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后為正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，選擇獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)［M(IR)］表示，選擇非參數(shù)檢驗;定性資料采用χ2檢驗;采用二分類變量的Logistic回歸分析分析 MA與 CIMT及PAD之間的關(guān)系。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料

在277例患者中，MA檢出 53例(19.1%)，PAD患病52例(18.8%)。與NMA組相比，MA組中男性比例和PAD患病率較高，收縮壓(SBP)水平及 CCIMT、ICIMT、CBIMT 值均明顯增高(P ＜0.05或0.01);兩組間年齡、BMI、WC、舒張壓(DBP)、吸煙史、飲酒史、踝臂指數(shù)最小值(ABImin)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hsCRP、HbA1c、FPG 和 UA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 MA與頸動脈AS及PAD的關(guān)系

(1)CCIMT為因變量的Logistic回歸分析中，MA與CCIMT增厚有關(guān)，其比值比(95%置信區(qū)間)［OR(95%CI)］為 OR=5.569，95%CI:2.284 ～ 13.577(P=0.000);在校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C和 hsCRP后，MA仍與 CCIMT增厚有關(guān)(OR=5.760，95%CI:1.701 ～ 19.504)(P ＜0.01)。(2)PAD為因變量的 Logistic回歸分析顯示，MA與PAD的發(fā)生有關(guān)(OR=2.258，95%CI:1.137 ～4.486)(P ＜0.05);在校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C及hsCRP后，結(jié)果顯示MA仍與PAD有關(guān)(OR=2.523，95%CI:1.063 ～ 5.990)(P ＜0.05)。(3)ICIMT、CBIMT 分別為因變量的Logistic回歸分析中，MA與ICIMT、CBIMT增厚有關(guān)［OR=2.481，95%CI:1.298 ～ 4.741(P=0.006)和 OR=4.524，95%CI:1.050 ～ 19.491(P=0.043)］;在校正性別、年齡后，MA 與二者增厚的關(guān)系消失(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組基線臨床資料比較()

表1 兩組基線臨床資料比較()

注:a非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料，后行t檢驗;b其數(shù)據(jù)采用幾何均數(shù)表示;c其數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(25%，75%)表示

臨床資料 NMA組(224例) MA組(53例) 統(tǒng)計值 P值年齡［歲，M(IR)］73.0(22.0) 79.0(16.0) Z =1.936 0.053男性［例(%)］114(50.89) 39(73.58) χ2=8.926 0.003高血壓［例(%)］170(75.89) 44(83.02) χ2=1.239 0.266糖尿?。劾?%)］91(40.63) 27(50.94) χ2=1.866 0.172吸煙［例(%)］69(30.80) 19(35.85) χ2=0.503 0.478飲酒［例(%)］17(7.59) 6(11.32) χ2=0.784 0.376 PAD［例(%)］36(16.07) 16(30.19) χ2=5.602 0.018 BMI 25.22 ± 3.82 24.34 ± 3.24 t=1.566 0.119 WC(cm) 89.23 ±10.35 90.51 ±10.45 t=0.809 0.419 SBP(mm Hg)b 128.82 ± 1.15 141.25 ± 1.15 t=3.024 0.003a DBP(mm Hg) 72.50(10) 75.00(14) Z=1.904 0.057 ABImin 1.07(0.16) 1.04(0.22) Z=1.376 0.169 CCIMT(cm) 0.10(0.04) 0.11(0.04) Z=3.049 0.002 ICIMT(cm) 0.08(0.03) 0.09(0.03) Z=3.639 0 CBIMT(cm)c 0.13(0.11，0.14) 0.13(0.12，0.15) Z=1.977 0.048 TG(mmol/L) 1.48(1.21) 1.29(0.69) t=1.459 0.146a TC(mmol/L) 4.44 ±0.96 4.26 ±1.04 t=1.219 0.224 LDL-C(mmol/L) 2.79 ±0.80 2.64 ±0.74 t=1.236 0.218 HDL-C(mmol/L) 1.08(0.36) 1.08(0.31) t=0.569 0.570a hsCRP(mg/L)b 1.29 ±2.63 1.78 ±2.45 t=1.973 0.050a FPG(mmol/L) 5.78(2.70) 6.10(2.60) Z=1.244 0.213 HbA1c(%) 6.20(1.20) 6.40(1.82) Z=1.737 0.082 UA(μmol/L) 333.05 ±85.00 332.67 ±106.14 t =0.024 0.981

表2 MA與CIMT、PAD的OR值

3 討論

上世紀(jì)80年代后期研究顯示，MA陽性是血管廣泛損傷的標(biāo)志物，是心血管疾病發(fā)生和死亡的預(yù)測因子，也是靶器官損害的標(biāo)志，與心血管疾病密切相關(guān)［4］。近年來，隨著研究的不斷深入，一系列大型前瞻性研究顯示，MA不僅是標(biāo)志物，也可能是心血管疾病的危險因素之一，并與全因死亡和心血管疾病死亡密切相關(guān)［5］。頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)是近年來國外十分重視的AS的早期指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)IMT與冠心病及腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，國外前瞻性研究顯示MA可作為頸動脈AS的強預(yù)測因子，并在低于當(dāng)前定義的MA水平時就已顯現(xiàn)出來［6］;下肢AS是引起PAD的主要原因，研究顯示MA是冠心病患者發(fā)生PAD的重要預(yù)測因子［7］，目前MA與頸動脈AS的相關(guān)研究相對廣泛，MA與下肢動脈AS的關(guān)系研究還不多見。

本研究中，277例無明確心腦血管疾病但存在心血管疾病危險因素的患者中，MA檢出率為19.1%，PAD患病率為18.8%，我們根據(jù)性別不同來定義MA，有研究顯示若分別定義男性及女性的MA值(男:17≤UACR≤250 mg/g;女:25≤UACR≤355 mg/g)，則MA發(fā)生率與性別無明顯相關(guān)，若統(tǒng)一定義MA(UACR為30～300 mg/g)，則女性MA發(fā)生率更高［8］。我們的研究結(jié)果提示MA組中男性比例明顯高于NMA組，考慮與人群的選擇、樣本例數(shù)較少有關(guān)。與NMA組比較，MA患者表現(xiàn)為IMT增厚，Logistic回歸分析顯示，校正心血管傳統(tǒng)危險因素及hsCRP后，MA與CCIMT增厚的關(guān)系仍存在，而MA與ICIMT及CBIMT的關(guān)系在校正性別、年齡后無統(tǒng)計學(xué)意義。Mykkanen等［9］得到了類似的結(jié)論，該學(xué)者入選了991例非糖尿病患者及450例糖尿病患者，觀察MA與頸動脈IMT的關(guān)系，結(jié)果顯示，伴MA者CCIMT明顯增厚，并且獨立于年齡、性別、種族、吸煙、高血壓及血脂水平，而 MA與ICIMT無關(guān)，該學(xué)者認(rèn)為可能是導(dǎo)致 CCIMT及ICIMT增加的心血管疾病危險因素不同所致。Polak等［10］通過測量3258名平均年齡為45歲人群的頸動脈不同部位(頸總動脈、頸動脈球部及頸內(nèi)動脈)的IMT，觀察不同心血管疾病危險因素與三者之間的關(guān)系是否存在差異性，結(jié)果顯示，不同的心血管疾病危險因素與三者之間的相關(guān)程度不同，總體來說，心血管疾病危險因素與CCIMT的相關(guān)性更大，可以解釋26.8%的CCIMT變化，大于頸動脈球部IMT(11.2%)及 ICIMT(8.0%)?？傊?，使用無創(chuàng)性彩色多普勒超聲儀對心血管危險因素患者進(jìn)行定期檢查，有助于我們早期發(fā)現(xiàn)AS，早期干預(yù)治療。

在本研究患者中，伴 MA者頸總動脈 AS和PAD的發(fā)生危險均增加，MA與頸總動脈AS的關(guān)系大于與 PAD 的關(guān)系(OR=5.760，2.532)，考慮這與人體不同部位血管的病理生理基礎(chǔ)不同有關(guān);其二，下肢PAD是較嚴(yán)重的AS，一般是下肢動脈出現(xiàn)了≥50%腔徑狹窄，本研究中CIMT≥0.10 cm視為頸動脈AS，大多數(shù)實驗對象頸動脈AS并沒發(fā)展到中重度的腔徑狹窄，所以MA者發(fā)生頸動脈輕度AS的患者較多，而發(fā)生PAD的患者較少，可能與上述結(jié)果有關(guān)。

既往研究認(rèn)為MA只是心血管疾病和靶器官受損的標(biāo)志物，近來研究顯示，MA可作為AS的強烈危險預(yù)測因子［11］?？赡艿臋C(jī)制為:(1)MA與AS有共同的危險因素。研究顯示，MA與糖尿病、高血壓、高齡、肥胖、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥及吸煙等相關(guān)［6］，在這些共同危險因素的作用下，導(dǎo)致MA出現(xiàn)及AS發(fā)生。(2)AS導(dǎo)致MA的出現(xiàn)。AS是全身系統(tǒng)性病理改變，腎臟微血管AS時，腎小球血流動力學(xué)異常，造成腎小球濾過膜損害，MA出現(xiàn)。(3)MA可能是AS的危險因素［9］，但目前相關(guān)證據(jù)尚不充分。(4)MA出現(xiàn)及AS發(fā)生有一共同的病理過程，即內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。研究顯示，MA是內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志物［12］，MA患者有明顯的內(nèi)皮細(xì)胞功能損害及內(nèi)源性NO產(chǎn)生減少，這必然會啟動和加速AS的病理過程。

本研究還存在不足之處，研究是橫斷面研究，且入選樣本量較少，我們也未觀察藥物對MA及AS的影響。

MA與AS的關(guān)系密切，德國漢諾威醫(yī)學(xué)院腎病與高血壓系主任Haller教授等［5］認(rèn)為早期篩查MA可更有效地預(yù)防靶器官損害的進(jìn)展，應(yīng)在評價靶器官受損時常規(guī)篩查MA，但他進(jìn)行的一項5國問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于醫(yī)生沒有對高血壓患者進(jìn)行MA測定，而使重要的健康危險如腎病、心肌梗死和卒中未被提前發(fā)現(xiàn)。更有研究顯示，UACR水平的降低對心血管有保護(hù)作用［13］。在相應(yīng)的干預(yù)研究中，對存在MA的患者，予以ACEI或ARB的治療，并聯(lián)合多重危險因素干預(yù)如生活方式改善及藥物治療，能顯著降低心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)病率［14］。

我們的研究結(jié)果顯示，在無明確心腦血管疾病而有心血管疾病危險因素患者中，伴MA者頸總動脈AS和PAD的發(fā)生危險均增加，MA與頸總動脈AS的關(guān)系更明顯，MA檢測方便、快捷、經(jīng)濟(jì)，且無創(chuàng)，因此應(yīng)將MA檢測作為心血管疾病危險因素人群中的常規(guī)檢查項目，早期發(fā)現(xiàn)MA異?；颊?，早期干預(yù)，延緩AS發(fā)生和發(fā)展。

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