血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對無左心室功能不全的冠心病患者預后的影響

耿雪 崔煒

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的心血管藥物之一。研究表明，ACEI可以明顯改善高血壓患者［1］、近期有心肌梗死的患者［2］及近期接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscoronary intervention，PCI)患者［3］的預后，對于充血性心力衰竭或左心室功能不全的冠心病患者也有無可爭議的益處［4］。但是ACEI對于沒有心力衰竭和(或)左心室功能不全冠心病患者的心血管保護作用存在爭議［5-7］。本研究目的是評價無心力衰竭和左心室功能不全的冠心病患者長期應用ACEI是否有效，對現(xiàn)有的ACEI治療心衰和左心室功能不全的冠心病患者作用的meta分析［4］進行補充。

1 材料和方法

1.1 納入標準

研究對象為無心力衰竭臨床表現(xiàn)和體征并且射血分數(shù)≥40%的冠心病患者。試驗類型均為隨機對照試驗。試驗組為接受ACEI治療的患者，對照組為接受安慰劑治療的患者，兩組間除接受治療方式不同外，基礎(chǔ)藥物治療和其他基線情況均匹配。隨訪期限≥2年。指標包括心血管病死率和至少下列5點之一:總病死率、腦卒中、血運重建術(shù)、因心力衰竭入院率、非致死性心肌梗死的發(fā)生率。

1.2 檢索策略

以 angiotensin-converting enzyme inhibitors，coronary artery disease，randomi(s)zed controlled trials，clinical trials，myocardial infarction為檢索關(guān)鍵詞，利用網(wǎng)絡資源檢索1996年1月至2011年4月的相關(guān)資料，包括檢索 MEDLINE、EMBASE、IPA數(shù)據(jù)庫及二次資源，檢索語種不限。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

2名獨立的評價員選擇試驗，獨立錄入試驗相關(guān)數(shù)據(jù)。主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:納入研究的標題、第一作者、刊物名稱、發(fā)表出版時間、語種、樣本量等;(2)研究特征:觀察對象、研究方法、干預措施及質(zhì)量控制;(3)結(jié)果指標:心血管病死率、總的病死率、非致死性心肌梗死的發(fā)生率、腦卒中的發(fā)生率、血運重建術(shù)的發(fā)生率、心力衰竭入院率。若不一致時，通過評價員間相互討論解決，如仍有不同意見則咨詢第三位評價人。納入研究的方法學質(zhì)量評估按照國際標準進行，包括隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法以及報告退出病例等［8］。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 納入試驗的特點

檢索出文獻1153篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除重復文章438篇，可能符合標準的文獻有51篇;進一步閱讀全文，剔除重復或不符合納入標準的文獻，最 終 納 入 7 項 試 驗 (HOPE［5］、EOROPA［6］、PEACE［7］、PART-2［9］、QUIET［10］、CAMELOT［11］、IMAGINE［12］)，共 36053 例患者，其中 ACEI組18052例，安慰劑組18001例。各納入試驗的主要特征見表1。7項臨床試驗中所有試驗均報道了心血管病死率和總病死率，分別有6項試驗報道了非致死性心肌梗死的發(fā)生率，6項試驗報道了血運重建術(shù)的發(fā)生率，5項試驗報道了心力衰竭住院的發(fā)生率，5項試驗報道了心臟停搏的發(fā)生率，4項試驗報道了腦卒中或TIA發(fā)生率。

2.2 各研究方法學的質(zhì)量評估結(jié)果

納入的7項臨床試驗均采用隨機分配、雙盲的方法，HOPE、QUIET、EUROPA、PEACE 均由獨立的委員會監(jiān)測試驗每個方面和步驟，PART-2、CAMELOT、IMAGINE也詳細描述了盲法的隱藏和隨機方案且方法正確。所有試驗均描述了退出人數(shù)及原因。納入試驗均將試驗組與對照組的基線情況進行了對比，結(jié)果兩組的基線情況匹配。所有試驗采用意向性分析原則。

2.3 各項研究結(jié)局固定效應模型分析

不同研究結(jié)局納入試驗例數(shù)不同，但行異質(zhì)性檢驗均顯示資料的同質(zhì)性較好，均采用固定效應模型分析。與安慰劑組相比，ACEI可減少無心力衰竭的冠心病患者心血管病死率、總病死率、非致死性心力衰竭的發(fā)生率、血運重建術(shù)的發(fā)生率、腦卒中或TIA的發(fā)生率、心力衰竭入院率以及心臟停搏的發(fā)生率，且差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表1 納入實驗特征

表2 各項研究結(jié)局固定效應模型分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 通過固定效應模型分析和隨機效應模型分析比較的方法進行敏感性分析，結(jié)果見表3。固定效應模型和隨機效應模型的結(jié)果相近似，表明本研究meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

2.4.2 亞組分析 因為HOPE試驗在meta分析中占有較大的權(quán)重，故去除HOPE試驗后檢測ACEI的作用。應用ACEI仍顯示減少心血管病死率(OR=0.89，95%CI:0.78 ～ 1.02)、總病死率(OR=0.89，95%CI:0.80～0.98)、非致命心肌梗死發(fā)生率(OR=0.95，95%CI:0.84 ～1.07)和血運重建術(shù)(OR=0.93，95%CI:0.75～1.16)。但由于納入試驗減少、例數(shù)減少，導致心血管病死率、發(fā)生率、血運重建術(shù)的結(jié)果中，ACEI組與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。

表3 敏感性分析

因為無心力衰竭和左心室功能不全的臨床證據(jù)并不等同于受保護的左心室功能，除外EUROPA和PART-2進行敏感性分析，ACEI顯示減少心血管病死率(OR=0.82，95%CI:0.72～0.93)、總病死率(OR=0.86，95%CI:0.78 ～0.95)、非致命心肌梗死發(fā)生率(OR=0.85，95%CI:0.75 ～0.95)、血運重建術(shù)(OR=0.93，95%CI:0.84～1.02)。但由于納入試驗減少、例數(shù)減少，導致血運重建術(shù)的結(jié)果中，ACEI組與安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。

通過不同的敏感性分析檢驗多重假設(shè)獲得點估計值與最初結(jié)果相似，但是因為納入試驗減少、例數(shù)減少，95%CI范圍更大。

3 討論

分析結(jié)果證實即使對于無心力衰竭的冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加ACEI類藥物，主要心血管事件的發(fā)生率亦有顯著的減少，此點與Dagenais等［13］對 HOPE、EUROPA 及 PEACE 3 個試驗所進行的meta分析結(jié)果一致。這一分析結(jié)果為不合并左心室功能不全的冠心病患者常規(guī)應用ACEI藥物提供了進一步證據(jù)。

ACEI可通過多種機制減少心血管事件的發(fā)生。除已確定的降低血壓、減少左心室肥厚的作用外，還可能有抗動脈粥樣硬化作用。ACEI類藥物可以通過改善內(nèi)皮功能、增加緩激肽水平、增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達和活化、減少平滑肌增生因子的表達改善內(nèi)皮依賴性的血管擴張［14-16］。應用ACEI還可以抑制血管炎癥反應，減少動脈粥樣硬化的進展，減少金屬蛋白酶2和9的活化，增強斑塊的穩(wěn)定性，減少血栓形成，改善纖維蛋白溶解作用［17］。

然而，并非所有ACEI的臨床試驗均顯示ACEI具有心血管保護作用，尤其是左心室收縮功能較好的患者更是如此，即試驗間存在一定的異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在除可能是因為一些試驗樣本量較小外，還可能有其他的原因。

首先，不同試驗中患者基礎(chǔ)特征、輔助治療情況及心血管危險程度存在差異。如HOPE試驗中患者心血管事件發(fā)生風險更高，年齡更大，女性及糖尿病患者更多［5］。而PEACE試驗中患者有更優(yōu)化的輔助治療［7］，IMAGINE試驗的患者則都是采用冠狀動脈旁路移植術(shù)進行了完全血運重建的再發(fā)心血管事件相對低?；颊撸?2］。其次，不同試驗隨訪期不同，也可以部分解釋試驗間的異質(zhì)性。QUIET和CAMELOT 試驗隨訪時間僅 2 年［10-11］，而 HOPE、PEACE、EUROPA 隨訪時間均大于 4 年［5-7］。在HOPE試驗中缺血事件曲線直到2年后才有分歧［5］，因此試驗應該有4年以上的隨訪期才可能顯示治療的效果。第三，不同ACEI類藥物間藥效學和藥代學的不同也可能是試驗間異質(zhì)性的原因之一，但是7個試驗5種藥物均具有高親組織性和親脂性，不能解釋試驗間異質(zhì)性。另外，試驗的藥物劑量不同也可能是原因之一。QUIET試驗中喹那普利的劑量為20 mg/d，遠小于常規(guī)使用的標準劑量40 mg/d，這一較小的劑量對于抗動脈粥樣硬化的進展可能無作用。

試驗間異質(zhì)性的另一解釋是不同試驗患者血壓下降的程度不同。眾多試驗性研究和臨床試驗支持這一觀點。但是，ACEI通過改善內(nèi)皮功能減少血栓形成的作用不是通過血壓下降可以達到的。HOPE和PEACE試驗患者血壓下降水平相同，但終點事件的比值比卻大相徑庭。因此，這一原因亦不是試驗間異質(zhì)性的惟一解釋。

meta分析具有一些臨床試驗所沒有的優(yōu)點。每一個臨床試驗的結(jié)論僅適用于與試驗對象有相同特征的人群，本研究分析總結(jié)了具有不同特征的具有不同伴隨治療的人群的臨床試驗，擴大了試驗的適用人群。此外，有的試驗結(jié)果存在一定的不一致性，meta分析通過消除一些干擾因素，對文獻有更客觀的評價，得出更客觀的結(jié)論。

本研究也存在一定的局限性。首先，幾個試驗對于左心室功能和冠心病應用了一個廣義的定義，因此疾病分類錯誤、試驗對象的納入錯誤可能導致入選偏倚。其次，本研究使用出版文獻提供的原始數(shù)據(jù)，并沒有評價每一患者的個體數(shù)據(jù)，故可能存在試驗條件偏倚。

因為大部分的meta分析所納入的試驗均為發(fā)表的文章，而陽性結(jié)果的試驗更易于發(fā)表，這確實使幾乎所有的meta分析均具有一定的發(fā)表偏倚，即選擇偏倚。但隨著人們對陰性結(jié)果意義的認識提高，這種偏倚逐漸減小，而本研究所納入試驗由表2可以發(fā)現(xiàn)大部分試驗本身95%可信區(qū)間包括1，即試驗本身認為ACEI不會減少心血管不良事件的發(fā)生的，與本研究的結(jié)論相反，所以該meta的選擇偏倚可以忽略。

綜上所述，對于無左心室功能不全的冠心病患者，在應用常規(guī)治療藥物包括抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、降脂藥、鈣離子拮抗劑基礎(chǔ)上或者已行血運重建術(shù)術(shù)后加用ACEI類藥物可以明顯減少總病死率和主要心血管事件的發(fā)生率。這一結(jié)論聯(lián)系以前關(guān)于ACEI對于心力衰竭的冠心病患者有有益作用的報道，ACEI應該系統(tǒng)地應用于證實有冠心病的所有患者。

［1］Czernichow S，Zanchetti A，Turnbull F，et al.The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure:meta-analysis of randomized trials.J Hypertens，2011，29:4-16.

［2］Preobrazhenskiǐ DV，SidorenkoBA， PershukovIV， etal.Angiotensin converting enzyme inhibitors in acute period of myocardial infarction:the place of zofenopril. Kardiologiia，2006，46:89-95.

［3］Otsuka M，Yamamoto H，Okimoto T，et al.Long-term effects of quinapril with high affinity for tissue angiotensin-converting enzyme after coronary intervention in Japanese.Am Heart J，2004，147:662-668.

［4］Flather MD，Yusuf S，Kober L，et al.Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heartfailure or left-ventricular dysfunction:asystematicoverview ofdatafrom individual patients.Lancet，2000，355:1575-1581.

［5］Yusuf S，Sleight P，Pogue J，et al.Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor，ramipril，on cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J Med，2000，342:145-153.

［6］Fox KM，EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindoprilin stablecoronary Arterydisease Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:randomised，double-blind， placebo-controlled， multicentre trial (the EUROPA study).Lancet，2003，362:782-788.

［7］Braunwald E，Domanski MJ，F(xiàn)owler SE，et al.Angiotensinconverting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease.N Engl J Med，2005，14:11-13.

［8］Gluud LL，KjaergardLL， ThorlundK， etal. Correction:reported methodologic quality and discrepancies between large and small randomized trials in meta-analyses.Ann Intern Med，2008，149:219.

［9］Macmahon S，Sharpe N，Gamble G，et al.Randomized，placebocontrolled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor，ramipril，in patients with coronary or other occlusive arterial disease.J Am Coll Cardiol，2000，36:438-443.

［10］Pitt B，O'neill B，F(xiàn)eldman R，et al.The QUinapril ischemic event trial(QUIET):evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function.Am J Cardiol，2001，87:1058-1063.

［11］Nissen SE，Tuzcu EM，Libby P，et al.Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure:the Camelot study:a randomized controlled trial.JAMA，2004，292:2217-2225.

［12］Rouleau JL，Warnica WJ，Baillot R，et al.Effects of angiotensinconverting enzyme inhibition in low-risk patients early after coronary artery bypass surgery.Circulation，2008，117:24-31.

［13］Dagenais GR，Pogue J，F(xiàn)ox K，et al.Angiotensin-convertingenzyme inhibitors in stable vascular disease withoutleft ventricular systolic dysfunction or heart failure:a combined analysis of three trials.Lancet，2006，368:581-588.

［14］Schlaifer JD，Mancini GB，O'neill BJ，et al.Influence of smoking statuson angiotensin-converting enzyme inhibitionrelated improvement in coronary endothelial function.TREND Investigators. Trialon Reversing EndothelialDysfunction.Cardiovasc Drugs Ther，1999，13:201-209.

［15］Dzau VJ，Bernstein K，Celermajer D，et al.Pathophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE:a consensus report.Cardiovasc Drugs Ther，2002，16:149-160.

［16］VJ Dzau.Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease.1998:J2-J6.

［17］Brugts JJ，Danser AH，de Maat MP，et al.Pharmacogenetics of ACE inhibition in stable coronary artery disease:steps towards tailored drug therapy.Curr Opin Cardiol，2008，23:296-301.