復方大黃制劑聯(lián)用治療腫瘤患者化療引起皮膚毒性反應的臨床療效研究

劉 興，金德芹

（山東臨沂腫瘤醫(yī)院，山東 臨沂276001）

腫瘤患者化療是治療腫瘤的重要手段之一.由于其化學性質(zhì)和藥理作用的特殊性，大部分抗腫瘤藥物，如：長春生物堿類、蒽環(huán)類、鉑類等靜脈給藥后，對組織均有較強刺激性和毒性，經(jīng)常引起此類藥物的外滲.藥物外滲后，引起局部疼痛、硬結、靜脈竇蜂窩組織炎、皮膚潰瘍，甚至引起肌肉組織壞死，給患者身心帶來很大痛苦.藥物外滲引起的皮膚毒性反應，已成為腫瘤患者化療的常見并發(fā)癥［1］.根據(jù)文獻報道［2］，各種化療藥物滲漏到注射部位周圍的皮下組織后會引起嚴重的局部毒性反應.據(jù)估計滲漏發(fā)生率為0.1%～6%，實際可能更高.據(jù)國內(nèi)報道［3］，某家醫(yī)院288例腫瘤化療患者有36例發(fā)生了藥物外滲，發(fā)生率為12.5%.國外報道［4］，因輸注化療藥物外滲引起的皮膚潰瘍、靜脈炎時有發(fā)生，若處理不當，嚴重皮膚壞疽的發(fā)生率為0.6%～6%.因此，筆者在對大量中草藥篩選、組方研究和動物學實驗基礎上，自制了復方大黃制劑（藥液、冰塊、酊）.復方大黃制劑由大黃、黃柏、丹參、三七粉、白芨、梔子、白芷等組成.具有清熱解毒，消腫止痛，去腐生肌的功效.復方大黃制劑經(jīng)臨床聯(lián)合使用治療化療藥物外滲引起皮膚毒性反應，取得了較好的臨床治療效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009年11月～2011年9月，在臨沂市腫瘤醫(yī)院治療時應用長春生物堿類、蒽環(huán)類、鉑類等抗腫瘤藥物的部分腫瘤患者，由于該類藥物外滲導致皮膚毒性反應Ⅱ°以上的患者110例，隨機分成3組，治療組50例；對照組A組30例；對照組B組30例.詳細情況見表1.

1.2 病歷選擇標準 Ⅱ°：紅斑、腫脹、皮下硬結及輕中度疼痛，水皰直經(jīng)≤0.5cm或無水皰.

Ⅲ°：腫脹嚴重，劇烈地燒灼樣疼痛，水皰直徑＞0.5cm.

Ⅳ°：皮膚及皮下組織破潰或壞死.

表1 3組患者臨床資料情況表

1.3 方法

1.3.1 復方大黃制劑的處方組成 大黃100g、黃柏120g、丹參120g、三七粉80g、白芨90g、梔子100g、白芷70g、二甲基亞砜300mL.

1.3.2 治療組給藥方法 ①蒽環(huán)類和鉑類藥物外滲引起的皮膚毒性反應給藥：0～24h內(nèi)引起的皮膚毒性反應，首先盡量抽出組織中的殘留藥物，用紗布包裹復方大黃冰冰敷4h，然后在患處及周圍3cm左右外涂復方大黃酊，一天兩次，連續(xù)3～7d.給藥期間一天兩次療效觀察.＞24引起的皮膚毒性反應，只外涂復方大黃酊；②長春生物堿類藥物引起的皮膚毒性反應給藥0～24h內(nèi)引起的皮膚毒性反應除復方大黃冰冰敷改用復方大黃液50℃熱敷4h外，其余同①給藥法.

1.3.3 對照組給藥方法 A組：采用一般冰塊冰敷（長春生物堿堿類引起用熱敷）4h后，0.1利多卡因5mL＋地塞米松5mg做環(huán)形皮下局部注射，一天兩次，連續(xù)3d.觀察1周.

B組：單純冰敷（或熱敷）＋外用海普林軟膏，一天兩次，連用1周.一天兩次，觀察1周.1.4 療效觀察

1.4.1 療效觀察包括疼痛程度、腫脹情況、水皰吸收結痂或痊愈、潰瘍面的愈合、壞死組織有無新肉芽生成等內(nèi)容.

1.4.2 皮膚毒性反應療效標準 Ⅱ°：治愈：紅斑、腫脹消退，無疼痛；有效 ：紅斑、腫脹消退2／3以上，疼痛輕微或無，水皰結痂.

Ⅲ°：治愈：腫脹、水皰消失，無疼痛；有效：腫脹消退2／3以上，水皰結痂，疼痛輕微.

Ⅳ°：治愈：皮膚及皮下組織破潰或壞死處痊愈；有效：皮膚及皮下組織破潰處面積縮小1／3以上或有新生肉芽生長.

1.5 統(tǒng)計學方法 采用spss16.0統(tǒng)計軟件計數(shù)資料采用kruskal wallis秩和檢驗；計量資料采用±s表示，組間兩兩比較采用單因素方差分析t檢驗.設P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 治療結果

3組治療結果見表2、表3.

復方大黃制劑經(jīng)臨床對Ⅱ°、Ⅲ、°Ⅵ°化療藥物外滲引起皮膚毒性反應50例治療，有效率98.0%，與對照A組30例治療，有效率86.7%比較，χ2＝4.12，P＝0.042；與對照B組30例治療，有效率80.0%比較，χ2＝8.92，P＝0.003，均存在顯著性差異（P＜0.05）.說明療效明顯優(yōu)于A、B兩對照組.在治療過程中，復方大黃制劑對皮膚毒性反應的疼痛、腫脹、水皰、潰瘍各種病癥治療的有效時間，除疼痛方面，治療組與對照A組比較不如對照A組外，治療組其他方面的治療均優(yōu)于對照 A、B兩組 （P＜0.05）.

表2 治療組和對照組治療效果表（數(shù)值用±s表示，單位：d）

表2 治療組和對照組治療效果表（數(shù)值用±s表示，單位：d）

組別 n 疼痛 d 腫脹 d 水皰 d 潰瘍d 50 2.3±0.2 1.60±.4 3.5±0.7 5.1±0.6對照 A組 30 0.5±0.1 45.89 2.1±0.3 5.92 4.6±0.6 7.17 6.0±0.8 5.72對照B組 30 3.7±0.4 20.84 4.0±0.5 23.63 5.0±1.3 6.71 6.治療組2±0.7 7.45

表3 治療組和對照組不同級別的皮膚毒性反應的治療效果（單位：例）

3 討論

3.1 藥物外滲是靜脈注射藥物的常見并發(fā)癥.化療藥物一旦外滲給患者的身心帶來很大的痛苦.嚴重者經(jīng)久不愈，潰瘍可深及肌腱及關節(jié)，甚至造成功能喪失.不僅增加患者的痛苦，還影響到患者的健康和化療的順利進行，而且還易產(chǎn)生醫(yī)療糾紛［5］.因此，預防和治療化療藥物外滲引起皮膚毒性反應是我們醫(yī)護人員重要的工作.如何治療這一并發(fā)癥，臨床上對這類藥物外滲損傷的處理存在很大爭議，如：早期是用冷療還是熱療，意見不統(tǒng)一；化療藥物外滲后使用何種解毒劑有效等.為此，筆者根據(jù)中醫(yī)藥治療化療藥物外滲引起皮膚毒性反應的施治原則，經(jīng)大量處方篩選制備出由大黃、黃柏、丹參、三七、白芨、梔子、白芷組成的復方大黃制劑.方中的大黃為主藥，具有瀉熱通腸，涼血解毒，化瘀通絡等功能［6］；黃柏：清熱、燥濕、瀉火、解毒功能；方中佐藥丹參，具有活血化瘀、消腫止痛功能，配用大加強黃逐淤通絡功能；輔以三七散瘀止血，消腫止痛，增強消腫鎮(zhèn)痛的功能；白芨具有消腫生肌，斂瘡功能，大黃佐以白芨彌補大黃去腐生肌，收斂瘡口的不足；梔子具有清熱利尿，涼血解毒，瀉火降煩的功效.利用梔子增加活血消腫作用；白芷做為使藥，藥性辛溫起到中和大黃、黃柏、梔子的寒涼藥性.據(jù)文獻報道，蒽環(huán)類抗生素產(chǎn)生的自由基能和組織中的DNA結合，他們的結合物對組織細胞具有毒性作用［7］.由于二甲基亞砜能清除蒽環(huán)類抗生素產(chǎn)生的自由基，因此對蒽環(huán)類抗生素外滲所致的組織損傷有效［1，8］.二甲基亞砜除用于蒽環(huán)類抗生素外，臨床試驗表明還可用于多種化療藥物外滲后防治組織壞死.是處理多種化療藥物外滲損傷后安全有效的解毒劑.因此，方中加入極性溶劑二甲基亞砜（DMSO），一方面加強藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用，促進藥物吸收；另一方面具有清除自由基具有抗氧化的作用.因此能加速外滲藥物的清除.

3.2 復方大黃制劑包括復方大黃液、復方大黃冰塊、復方大黃酊.主要根據(jù)不同化療藥物引起皮膚毒性反應治療方法和皮膚毒性反應的病癥的不同，以及利于藥物有效成分提取等多方面原因考慮制成了不同的制劑.據(jù)報道：長春生物堿類外滲使用冷敷會加重病癥，正是因為長春生物堿類與其他化療藥物不同，它不會與細胞DNA結合，而是迅速被代謝排出體外.熱敷可使血管擴張，增加局部血流，減輕長春生物堿外滲急性期的腫脹和疼痛［1］.其他化療藥物引起的外滲24h內(nèi)使用局部冷敷，冷敷可使血管收縮，防止外滲藥物的擴散，達到減輕疼痛和消腫的目的［4，9］.因此，長春生物堿類外滲采用復方大黃液50℃左右熱敷；其他化療藥物引起的外滲24 h內(nèi)使用復方大黃冰局部冷敷.Ⅲ°、Ⅳ°的皮膚毒性反應的病灶均有破潰面和分泌物滲出，制成膏劑后涂抹患處，膏劑基質(zhì)不僅影響分泌物排出，還可能對排入膏劑的分泌物重吸收而加重病情.另外，復方大黃制劑中藥物的有效成分在乙醇中溶解度大，并且乙醇具有擴張血管和消毒防腐作用.因此，選用70%乙醇液做溶劑制成復方大黃酊，外涂患處.

3.3 化療藥物出現(xiàn)外滲，醫(yī)護人員應采取有效的措施，使患者的損傷控制最小，便于日后的治療.腫瘤患者化療期間預防藥物外滲引起的皮膚毒性反應顯得尤其重要.我們的體會是：①選擇靜脈置管的給藥途徑，可有效的降低藥物外滲發(fā)生率；②對未置靜脈置管患者，合理選擇彈性好、粗直和離關節(jié)較遠的血管，采用先遠后近，多處交替使用.一般不采用足部血管；③由操作熟練，經(jīng)驗豐富的護理人員執(zhí)行醫(yī)囑；④掌握正確的藥物給藥方式、靜脈用藥的藥物濃度、輸入速度；⑤給藥前對患者和陪護人員做好思想工作，爭取患者用藥的依從性和陪護人員細心關照.

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