注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥品配伍穩(wěn)定性研究＊

任 賢 ，謝 楠 ，徐向陽 ，宣利江

(1.上海綠谷制藥有限公司，上海 201203; 2.中國科學院上海藥物研究所，上海 201203)

注射用丹參多酚酸鹽是由中藥丹參提取精制的多酚酸鹽類化合物制備而成[1－2]，主要成分丹參乙酸鎂是丹參中最重要的有效活性部分，可通過多種機制和途徑發(fā)揮其保護心血管系統(tǒng)的作用[3－4]。隨著注射用丹參多酚酸鹽臨床的廣泛應用，尤其是在并發(fā)其他慢性病患者中的應用，必然涉及到與其他常用藥物的合并使用問題，這將增加其合并用藥所致不良反應的風險。為此，筆者模擬臨床用藥，考察注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥品配伍后的穩(wěn)定性，旨在指導其臨床合理應用，降低其不良反應的發(fā)生風險。

1 儀器與試藥

DELTA320型pH計(梅特勒－托利多儀器＜上海＞有限公司);安捷倫1200型高效液相色譜儀(安捷倫儀器有限公司);GWJ－4型微粒檢測儀(天津大學精密儀器廠)。所用試驗藥物及其生產(chǎn)廠家和規(guī)格、批號見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液配制

模擬臨床用藥，取注射液丹參多酚酸鹽200 mg，分別溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液或250 mL 5%葡萄糖注射液，作為供試品溶液。按照臨床常用藥品說明書中最大用量，將21種臨床常用藥品與上述供試品溶液配制，即得供試藥液。

2.2 外觀性狀檢查

在室溫條件下，將供試藥液分別放置0，1，2，4 h后取樣，觀察其外觀變化，是否有沉淀、絮凝物、氣泡生成，是否有顏色變化。結(jié)果注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥品配伍后，0，1，2，4 h時均未發(fā)生沉淀或產(chǎn)生氣泡，顏色無明顯變化。外觀檢查符合質(zhì)量標準要求。

2.3 pH 測定

將注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥品配伍后，0，1，2，4 h時分別測定pH。結(jié)果見表2至表4。可見，注射用丹參多酚酸鹽與維生素C注射液、黃芪注射液、單硝酸異山梨酯注射液、鹽酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸鈉注射液配伍后，pH不在產(chǎn)品質(zhì)量標準規(guī)定的范圍內(nèi)(pH為4.0～6.0)，與其他16種臨床常用注射液配伍后pH則符合產(chǎn)品質(zhì)量標準要求。

2.4 含量測定

注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥物配伍后，于0，1，2，4 h時以高效液相色譜法[5]分別測定其含量，用面積歸一化法計算含量。取丹酚酸B對照品適量，精密稱定，加流動相(0.05 mmol/L磷酸二氫鈉－甲醇=30∶70)制成每1 mL含30 μg的溶液，即得對照品溶液。精密量取2.1項下配制的供試藥液1 mL，置20 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得供試品溶液。色譜圖見圖1，結(jié)果見表2至表4?？梢?，注射用丹參多酚酸鹽與香丹注射液配伍，以0.9%氯化鈉注射液為溶劑，配伍1 h后含量出現(xiàn)明顯下降;與其余藥品配伍后在0，1，2，4 h時的含量基本無明顯變化。

表1 試驗藥品列表

圖1 注射用丹參多酚酸鹽配伍香丹注射液

2.5 不溶性微粒檢查

注射用丹參多酚酸鹽與21種臨床常用藥物配伍后，于0，1，2，4 h時分別以光阻法[5]測定其不溶性微粒。結(jié)果見表2至表4?？梢?，各配伍液不溶性微粒均符合藥典規(guī)定。

3 討論

注射用丹參多酚酸鹽經(jīng)6年多的臨床應用，取得了良好治療效果，應用廣泛，目前年使用量已近1 000萬支。作為心血管系統(tǒng)疾病的常用藥物，其臨床使用中往往遇到與其他藥物合并使用的問題，合并用藥的安全性日益受到關注。為此，選擇了臨床常用的21種藥品，按照注射用丹參多酚酸鹽的質(zhì)量標準，通過考察外觀、pH、含量、不溶性微粒等指標，評價藥物配伍的穩(wěn)定性，以期為其臨床合理使用提供基礎資料。

注射液的外觀性狀包括沉淀、氣泡、顏色變化，是最直接也是最容易觀察到的直觀指標，其變化可直接反映藥品的內(nèi)在質(zhì)量變化。本研究發(fā)現(xiàn)，注射用丹參多酚酸鹽與所選的21種臨床常用藥品配伍后，0～4 h內(nèi)外觀均無明顯變化，提示其配伍使用具有一定的可行性。

藥品的穩(wěn)定性與酸堿度具有較高的相關性，藥品往往在一定的pH范圍內(nèi)穩(wěn)定，且過酸或過堿的溶液會對機體造成很大的刺激，引起不良反應[6]。因此，考察和控制pH是藥物配伍使用合理性的重要內(nèi)容。注射用丹參多酚酸鹽質(zhì)量標準中pH的范圍為4.0～6.0，但與所選21種藥品中維生素C注射液、單硝酸異山梨酯注射液、黃芪注射液、鹽酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸鈉注射液配伍后，0～4 h內(nèi)注射液的pH均超出了標準范圍。盡管與這5種藥品配伍后pH尚未超出配伍藥物的pH范圍(維生素C注射液為5.0 ～7.0，單硝酸異山梨酯注射液為 4.0～6.0，黃芪注射液為6.0 ～7.5，鹽酸川芎嗪注射液為 2.0 ～3.0，地塞米松磷酸鈉注射液為7.0～8.5)，但可能會影響注射用丹參多酚酸鹽的穩(wěn)定性。因此在臨床使用中，不宜將注射用丹參多酚酸鹽與這5種藥品配伍。

藥物含量是表征藥物內(nèi)在質(zhì)量的最重要指標，其變化不僅僅影響療效，而且暗示了藥物質(zhì)量的改變以及雜質(zhì)的產(chǎn)生。因此，藥物含量檢測一直是藥物穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容[7]。本研究結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽與香丹注射液配伍使用，以0.9%氯化鈉注射液為溶劑時，高效液相色譜圖顯示，在0 h時有3個峰，1，2，4 h時均出現(xiàn)5個峰，可能為新出現(xiàn)的雜質(zhì)峰;同時，主藥含量相應也降低。這表明注射用丹參多酚酸鹽與香丹注射液配伍使用，以0.9%氯化鈉注射液為溶劑時存在穩(wěn)定性問題，具體原因有待于進一步探究。

表2 以0.9%氯化鈉注射液為溶劑配伍后0～4 h內(nèi)pH、含量和不溶性微粒變化情況

表3 以5%葡萄糖注射液為溶劑配伍后0～4 h內(nèi)pH、含量和不溶性微粒變化情況

不溶性微粒是指在生產(chǎn)和使用過程中經(jīng)各種途徑污染、可流動的外源性物質(zhì)，一旦這些物質(zhì)進入人體會引起肉芽腫、熱原樣反應、血栓、靜脈炎等疾病，長期使用對人體各個器官均有嚴重危害[8－9]。2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅨR對標示裝量為100 mL以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末的不溶性微粒規(guī)定為(光阻法):除另有規(guī)定外，每個供試品容器(份)中含有10 μm及10 μm以上的微粒不得過6000粒，含25 μm及25 μm以上的微粒不得超過600粒。本研究結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽與所選21種藥品配伍后的不溶性微粒均符合規(guī)定，但以5%葡萄糖注射液為溶劑時產(chǎn)生的不溶性微粒數(shù)較以0.9%氯化鈉注射液為溶劑的更多，這可能是因為5%葡萄糖注射液的黏度較0.9%氯化鈉注射液大，更易析出不溶性微粒[10]。

表4 與甘油果糖氯化鈉注射液配伍后0～4 h內(nèi)pH、含量和不溶性微粒變化情況

綜上所述，注射用丹參多酚酸鹽不宜與與維生素C注射液、黃芪注射液、單硝酸異山梨酯注射液、鹽酸川芎嗪注射液、地塞米松磷酸鈉注射液配伍使用，不宜與香丹注射液配伍在0.9%氯化鈉注射液為溶劑的情況下使用，可與其他15種臨床常用藥品配伍，但基于中藥注射液成分的復雜性，仍然建議臨床上單獨使用。

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