微重力環(huán)境對(duì)生殖系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

王春雨 周金蓮 崔 彥

地球上一切生命都在重力環(huán)境中起源、發(fā)展、進(jìn)化和消亡。當(dāng)各種生命體離開地球環(huán)境進(jìn)入太空后，他們的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝、遺傳特性等都會(huì)受到不同程度的影響［1］。近年來，隨著航天技術(shù)的迅速發(fā)展，人類探索太空的活動(dòng)日益頻繁，航天醫(yī)學(xué)越來越受到人們的重視。研究證實(shí)，空間環(huán)境對(duì)人體的各個(gè)生理系統(tǒng)都會(huì)產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致心血管功能紊亂、肌肉萎縮、免疫功能低下、內(nèi)分泌及消化系統(tǒng)紊亂等［2～6］。研究失重狀態(tài)對(duì)生殖系統(tǒng)的影響十分重要。本文對(duì)失重影響生殖系統(tǒng)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

一、失重與空間環(huán)境

失重是物體對(duì)支持物的壓力小于物體所受重力的現(xiàn)象。生物體進(jìn)入空間環(huán)境后，重力幾乎完全消失，處于一種失重狀態(tài)。由于太空中重力變化、輻射、噪聲、晝夜節(jié)律丟失等各種復(fù)雜因素共存且不斷變化，在進(jìn)行航天醫(yī)學(xué)研究時(shí)，很難模擬出完全的太空環(huán)境。單就失重環(huán)境的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前應(yīng)用最為廣泛的地面模擬法為Morey-Holton首先使用的后肢懸吊模型(hind limb suspension，HLS)，這種模型是將老鼠尾部吊起，頭體下懸，前肢著地，后肢完全解除負(fù)荷，一般與地面成30°角，可以自由活動(dòng)?；剞D(zhuǎn)器模型是用來對(duì)微生物、植物種苗、小動(dòng)物和各種細(xì)胞進(jìn)行模擬失重的機(jī)械裝置，其作用原理是，樣品在電機(jī)的帶動(dòng)下不停地繞水平軸均速旋轉(zhuǎn)，重力相對(duì)于樣品的方向在連續(xù)改變，樣品處于不斷改變方向的力場(chǎng)中，這樣，樣品來不及對(duì)重力作出響應(yīng)，從而達(dá)到模擬微重力條件的結(jié)果［7～9］。人類進(jìn)行太空探索和研究的最終目的是為了能夠移居太空，而人類走向太空生活的重要條件之一，便是人類能夠在太空中生活并繁衍后代。因此，為了人類向外星球遷移和生存作基礎(chǔ)性探索，了解不同性別的生命體在太空環(huán)境中的差異，研究并發(fā)現(xiàn)太空環(huán)境中生殖系統(tǒng)的潛在危害因素就顯得尤為重要。

已有研究證明，在空間環(huán)境中生命體的生殖系統(tǒng)發(fā)生一系列變化。高等植物難于開花結(jié)果，其生殖生長(zhǎng)明顯受抑制。微生物的細(xì)胞分化、形態(tài)結(jié)構(gòu)同樣發(fā)生很大變化，這種變化在酵母、芽孢桿菌和真菌中均得到了證實(shí)［10，11］。李向高［12］的太空實(shí)驗(yàn)表明，果蠅在太空能正常繁衍后代，壽命也未明顯縮短，但其自帶羽化產(chǎn)出數(shù)有近3天的停歇期。日本學(xué)者曾將雞蛋分別在地面上孵化0、7、10天，然后搭乘“Endeavor”太空船，在失重條件下再孵化7天，結(jié)果在返回地面時(shí)0天組雞胚只有1只成活，7天和10天組雞胚的孵化率與地面對(duì)照組接近［13］?？梢姡亓σ蛩卮_實(shí)影響生命體的生殖生理發(fā)育。

二、失重對(duì)男(雄)性生殖系統(tǒng)的影響

男(雄)性生殖器官主要包括睪丸、附睪、輸精管、射精管、附屬腺體。睪丸是最重要的生殖器官，主要由曲細(xì)精管和間質(zhì)構(gòu)成，是產(chǎn)生精子和分泌男性激素的器官。曲細(xì)精管由支持細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞組成，前者對(duì)生殖細(xì)胞具有支持、保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用，后者包括處于不同的發(fā)育階段的精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精子細(xì)胞和精子。構(gòu)成睪丸的間質(zhì)包含有動(dòng)、靜脈血管和睪丸間質(zhì)細(xì)胞，前者主要為睪丸提供營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)溫度和排除代產(chǎn)物，后者分泌雄激素，為精子的發(fā)生提供一個(gè)合適的激素環(huán)境。

失重環(huán)境可使睪丸的生理結(jié)構(gòu)產(chǎn)生明顯的變化，以致造成明顯的病理性損傷。馬玉忠等［14］利用回轉(zhuǎn)器旋轉(zhuǎn)模擬失重，研究鵪鶉胚胎生殖腺內(nèi)原始生殖細(xì)胞的數(shù)目及內(nèi)臟器官的組織學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)模擬失重作用影響鵪鶉原始生殖細(xì)胞的遷移，使睪丸內(nèi)生精小管數(shù)和精原細(xì)胞數(shù)減少。Strollo等［15］應(yīng)用三維(3D)回轉(zhuǎn)器對(duì)豬睪丸Ste細(xì)胞模擬失重5、10、30min、1h和23h，發(fā)現(xiàn)模擬失重5min的睪丸細(xì)胞出現(xiàn)輕度的微管(α-微管蛋白)結(jié)構(gòu)破壞，持續(xù)23h模擬失重后，微管蛋白完全斷裂。Motabagani［16］研究發(fā)現(xiàn)，尾部懸吊6周大鼠與地面對(duì)照組大鼠對(duì)照，前者的睪丸重量明顯減輕，生殖細(xì)胞除少量的精原細(xì)胞外完全丟失，尾部懸吊嚴(yán)重抑制大鼠精子發(fā)生。周黨俠等［17］進(jìn)行尾懸吊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，選用性成熟期雄性大鼠，觀察大鼠生殖系統(tǒng)的變化，也發(fā)現(xiàn)懸吊組大鼠睪丸重量與對(duì)照組相比明顯下降，精子畸形率和凋亡率明顯增加，睪丸組織生精小管萎縮，生精上皮細(xì)胞層數(shù)減少，尾懸吊28天組比懸吊14天組更為明顯。

失重狀態(tài)下，睪丸組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷，嚴(yán)重影響了男(雄)性生殖功能。睪丸是產(chǎn)生精子和分泌男性激素的器官，各種不同發(fā)育階段的生精細(xì)胞(精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精子細(xì)胞、分化中的精子)順次排列在曲細(xì)精管管壁中。支持細(xì)胞為各級(jí)生殖細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，并起著保持與支持作用，為生精細(xì)胞的分化發(fā)育提供合適的微環(huán)境，保護(hù)生精細(xì)胞。睪丸分泌的雄性激素主要為睪酮，睪酮進(jìn)入曲細(xì)精管后具有促進(jìn)精子生成的作用，還具有刺激生殖器官生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)男性副性征出現(xiàn)并維持其正常狀態(tài)的作用。精子活動(dòng)率是預(yù)測(cè)生育力最有意義的指標(biāo)，失重狀態(tài)下精子數(shù)量大量減少，活動(dòng)率降低，影響正常生育功能［18］。周黨俠等［17］研究發(fā)現(xiàn)，懸吊雄性大鼠附睪精子數(shù)量和活動(dòng)率明顯減少，睪酮含量明顯下降。Kamiva等［19］研究發(fā)現(xiàn)，懸尾小鼠的血清睪酮水平亦明顯下降。Strollo等［20］研究4名宇航員的唾液、尿液和血液中雄性激素含量，同時(shí)對(duì)7名宇航員進(jìn)行性能力問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)航天飛行后宇航員的睪酮水平降低，性沖動(dòng)減少。Strollo等［15］還利用回轉(zhuǎn)器模擬失重豬睪丸Ste細(xì)胞，免疫組化發(fā)現(xiàn)模擬失重15、30min、1h和23h后3β-羥基類固醇脫氫酶(3β -HSD)為陰性。3β-HSD是睪酮合成的關(guān)鍵酶之一，是評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能的經(jīng)典指標(biāo)，其缺失說明失重?fù)p害了睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能，影響睪丸的生殖能力。懸吊雄性大鼠和小鼠的垂體細(xì)胞中所含的LH -β亞單位顯著多于對(duì)照組，認(rèn)為可能是由于失重影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使睪酮含量減低，低濃度睪酮反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X，從而使垂體LH分泌增強(qiáng)，LH-β亞單位陽性率增加。一系列研究說明，失重狀態(tài)下睪酮含量明顯降低，會(huì)嚴(yán)重影響睪丸精子發(fā)生和生殖器官的生長(zhǎng)發(fā)育。雄激素的生殖和影響其他代謝過程的作用必須通過特異的雄激素受體(AR)介導(dǎo)。因此，AR的損傷同樣影響雄性的生殖功能。有研究證實(shí)，懸吊大鼠睪丸組織中AR表達(dá)量極顯著減低，進(jìn)一步說明模擬失重可造成大鼠生殖功能障礙。

相關(guān)研究證明，失重對(duì)生殖系統(tǒng)的細(xì)胞水平和分子水平也造成明顯影響。湯金等應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)尾部懸吊大鼠睪丸組織中熱休克蛋白70 (HSP70)的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)懸吊組大鼠與對(duì)照組相比HSP70表達(dá)量顯著增多，并且隨著懸吊時(shí)間的延長(zhǎng)，其表達(dá)量急劇增多。在懸吊14天大鼠睪丸組織中組織間隙和間質(zhì)滲出物中出現(xiàn)大量HSP70。結(jié)果表明，HSP70的大量表達(dá)和釋放，可能參與了懸吊大鼠睪丸實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷過程。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重小鼠睪丸核因子 -κB(NF-κB)、caspase-8和caspase-3的表達(dá)水平均明顯升高，認(rèn)為失重環(huán)境導(dǎo)致NF-κB、caspase-8和caspase-3過度活化進(jìn)而激活了與細(xì)胞凋亡有關(guān)的信號(hào)通路。Kamiya等［19］應(yīng)用TUNEL法研究亦證實(shí)，懸尾鼠睪丸組織的凋亡細(xì)胞明顯增加。

失重環(huán)境造成的上述損傷是否可逆也是大家關(guān)注的重點(diǎn)。Motabagani［16］研究發(fā)現(xiàn)，尾部懸吊6周大鼠的精子生成受到嚴(yán)重影響，但在地面恢復(fù)6周后精子生成能力部分得以恢復(fù)。另有學(xué)者研究尾部懸吊成年雄性大鼠21天后解除懸吊恢復(fù)重力7、14、21天，發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期間睪酮含量逐漸升高，大鼠睪丸重量漸增，萎縮程度也降低。然而，杜忠民等研究長(zhǎng)期懸吊對(duì)大鼠睪丸的影響，模擬失重90天后睪丸實(shí)質(zhì)萎縮，體積縮小，重量減輕，生精上皮細(xì)胞顯著減少，甚至完全消失。睪丸間質(zhì)中出現(xiàn)大量水腫液，間質(zhì)細(xì)胞顯著增生，部分動(dòng)物睪丸間質(zhì)出現(xiàn)大量多核巨細(xì)胞。睪丸間質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管壁增厚，官腔狹窄。湯金等研究發(fā)現(xiàn)，尾部懸吊14天大鼠睪丸組織在細(xì)精管的精原細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞呈漸進(jìn)性變性、壞死，隨著模擬失重時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠睪丸精原細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞幾乎全部消失，間質(zhì)中可見纖維增生顯現(xiàn)，認(rèn)為曲細(xì)精管的病理損傷將不能恢復(fù)，可能以纖維化告終。上述研究結(jié)果提示，失重環(huán)境所造成的生殖系統(tǒng)的病理性損傷，逆轉(zhuǎn)與否取決于損傷的程度、性質(zhì)、時(shí)限乃至功能單元，至少是有條件的，這尚需進(jìn)一步研究論證。

三、失重對(duì)女(雌)性生殖系統(tǒng)的影響

女(雌)性生殖系統(tǒng)主要包括卵巢、輸卵管、子宮、陰道、前庭、陰門和相關(guān)腺體。卵子的發(fā)生、成熟、運(yùn)輸、受精、妊娠及胎兒的出生等功能均由女性生殖器官完成。卵巢是女性生殖系統(tǒng)中最為重要的生殖器官，人類的卵巢為扁橢圓形，內(nèi)有許多卵泡(原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡和三級(jí)卵泡、成熟卵泡)，能產(chǎn)生并排出卵子，分泌性激素，維持女性特有的生理功能及第二性征。卵巢表面無腹膜，由單層立方上皮組成的生發(fā)上皮覆蓋，內(nèi)有一層纖維組織，為卵巢白膜。白膜內(nèi)為卵巢實(shí)質(zhì)組織，分為皮質(zhì)和髓質(zhì)，外為皮質(zhì)，其中有原始卵泡和致密結(jié)締組織;卵巢的中心部分為髓質(zhì)，其內(nèi)無卵泡，含有疏松結(jié)締組織和豐富的血管、神經(jīng)、淋巴管、少量平滑肌纖維。

自1983年首位女性航天員進(jìn)入太空以來，越來越多的女性航天員陸續(xù)參與執(zhí)行航天任務(wù)。這給航天醫(yī)學(xué)研究及特殊保障提出了一個(gè)重要的研究課題，但截至目前，長(zhǎng)時(shí)間的太空飛行及太空中的各種復(fù)雜因素對(duì)女(雌)性生殖系統(tǒng)影響的相關(guān)研究相對(duì)較少。Goncharova等對(duì)8名女性志愿者進(jìn)行頭低位(-6°)120天臥床試驗(yàn)，失重及運(yùn)動(dòng)功能減弱對(duì)女性生殖系統(tǒng)造成了明顯的影響，志愿者出現(xiàn)黃體期缺陷癥狀，并發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)出現(xiàn)小的功能性包裹性積液。在臥床試驗(yàn)結(jié)束后6個(gè)月再進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)受試者的卵巢功能基本恢復(fù)。研究者認(rèn)為臥床試驗(yàn)期間受試者的下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)發(fā)生了明顯的紊亂。

更多的研究則以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主。張小平研究發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠懸吊失重后垂體細(xì)胞中所含的LH-β亞單位多于對(duì)照組，是由于失重導(dǎo)致雌激素分泌減少，低濃度的雌激素反饋性作用于下丘腦，從而使垂體LH分泌增強(qiáng)，造成LH-β亞單位陽性率顯著增加，認(rèn)為這與失重影響雄鼠的機(jī)制相同。另外的研究發(fā)現(xiàn)，失重狀態(tài)下妊娠大鼠黃體細(xì)胞分泌孕激素水平明顯下降。賈木天等進(jìn)行尾部懸吊大鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)卵巢組織卵泡數(shù)量明顯減少，血清中雌二醇(E2)水平下降，F(xiàn)SH和LH水平明顯上升。E2是判斷卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)之一，血清E2下降，說明大鼠卵巢儲(chǔ)備能力下降，大鼠卵巢生殖功能障礙。

卵巢功能受損的生物學(xué)效應(yīng)是生育能力下降。有研究發(fā)現(xiàn)，懸吊妊娠小鼠妊娠后期出現(xiàn)流產(chǎn)，產(chǎn)仔率、出生仔鼠窩均重皆顯著性降低，仔鼠早期均增重趨勢(shì)較對(duì)照組緩慢，新生小鼠的存活率明顯降低，死亡率隨著失重強(qiáng)度的增加而增加。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，尾懸吊模擬失重大鼠的卵巢組織發(fā)生細(xì)胞衰老現(xiàn)象，仔鼠數(shù)量較相應(yīng)的對(duì)照組明顯減少，仔鼠存活率顯著下降，說明尾懸吊模擬失重導(dǎo)致雌性大鼠生殖功能下降，并認(rèn)為該現(xiàn)象與模擬失重誘導(dǎo)卵巢組織細(xì)胞衰老和下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)內(nèi)分泌功能紊亂相關(guān)。

催乳素在母親行為中有著極其重要的作用。失重狀態(tài)下大鼠血清中催乳素含量減少。失重狀態(tài)下母鼠乳房組織的代謝下降可能是新生小鼠死亡的一個(gè)可能因素。大鼠發(fā)情周期為4～5天，分為發(fā)情前期、發(fā)情期、發(fā)情后期和發(fā)情間期。尾部懸吊小鼠發(fā)情周期各期時(shí)間長(zhǎng)短不定，且周期性明顯紊亂。一定強(qiáng)度的失重刺激，排卵周期會(huì)因發(fā)情周期的延長(zhǎng)而被打亂。說明擬失重狀態(tài)下動(dòng)物的妊娠次數(shù)減少可能與失重情況下大鼠的發(fā)情周期紊亂有關(guān)。

四、展 望

微重力因素對(duì)生物體的生殖和發(fā)育有重要影響，但該領(lǐng)域的研究工作比較局限且有爭(zhēng)議，失重對(duì)人類生殖和發(fā)育的影響亟需闡明。地球上的生命體離開地球環(huán)境，進(jìn)入太空后，形態(tài)功能均會(huì)發(fā)生變化，以適應(yīng)新的環(huán)境。當(dāng)機(jī)體適應(yīng)失重環(huán)境再返回地球時(shí)，又會(huì)出現(xiàn)不適應(yīng)反應(yīng)，還需要經(jīng)過一個(gè)再適應(yīng)的過程。生命體進(jìn)入太空后如何調(diào)節(jié)自身機(jī)體以適應(yīng)失重環(huán)境，恢復(fù)重力后生殖功能如何恢復(fù)，以及如何進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕槿胝{(diào)節(jié)，使人類能夠更好的適應(yīng)太空環(huán)境，將傷害程度降到最小，這些均需要大量的迫切的和更深入的研究。

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