2011年國內外免疫學重要進展

劉 娟 曹雪濤 (第二軍醫(yī)大學免疫學研究所暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室，上海200433)

劉 娟(1986年 -)，2007年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學專業(yè)，同年師從曹雪濤教授攻讀免疫學專業(yè)，于2010年獲得免疫學碩士學位，目前攻讀博士學位。主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機制的研究，研究方向為免疫應答及其調節(jié)機制。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國工程院院士。現(xiàn)任中國醫(yī)學科學院院長、第二軍醫(yī)大學免疫學研究所所長、醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任，任中國免疫學會理事長、亞大地區(qū)免疫學聯(lián)盟副主席、國際免疫學聯(lián)盟IUIS委員會委員、國家863計劃醫(yī)藥生物技術領域專家、973免疫學項目首席科學家、國務院學位評議委員會學科評議組基礎醫(yī)學組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、JImmunol、J Biol Chem、Eur J Immunol、Cancer Immunol Immunother、Mol Immunol、Cancer Science、Gene Therapy、Cell Res、Int Immunol、Mol Immunol、Int Immunolpharmacology等雜志編委。

從事免疫識別與免疫調節(jié)的基礎研究、疾病的免疫治療與基因治療的應用研究。以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Cancer Cell、Blood、J Immunol，Cancer Res，J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文196篇。與國內外學者合作在Nature Medicine、PNAS等發(fā)表SCI論文20余篇。論文被SCI他引4 000余次。編寫和共同主編專著5部，參編11部。獲得國家發(fā)明專利16項。培養(yǎng)的10名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文。

回顧2011年，除了三位免疫學家獲得諾貝爾獎令免疫學界感到振奮之外，我們欣喜地看到免疫學諸多領域取得了重要的突破性進展，這些新進展既有對免疫學經(jīng)典問題的深入認識，如天然免疫應答的啟動及活化的新機制、適應性免疫細胞的分化、發(fā)育、遷移及活化的新途徑，也包括新型免疫細胞亞群的鑒定和研究，如固有淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILCs)、濾泡調節(jié)性T細胞(Follicular regulatory T cells，TFR)，同時還包括免疫學的新興分支領域的進展，如microRNA、表觀遺傳在免疫活化與調控中的作用。國內免疫學研究也取得了重要成果，受到國際同行的關注和認可。本文中，筆者將對2011年國內外免疫學重要進展進行淺顯總結，旨在共同學習免疫學的最新進展，展望免疫學未來的發(fā)展方向。

1 天然免疫識別及活化機制研究

天然免疫系統(tǒng)通過相應的模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識別病原微生物上表達的病原相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，激活其下游一系列的信號通路從而啟動免疫應答。目前認為PRRs主要包括Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)、維甲酸誘導基因I樣受體家族［Retinoic-acid-inducible gene I(RIG-I)-like receptors，RLRs］、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族［Nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors，NLRs］等。免疫系統(tǒng)通過識別病毒來源DNA或RNA誘導Ⅰ型IFN產(chǎn)生并激活抗病毒免疫應答。機體針對RNA及DNA的識別受體包括定位于內吞溶酶體的TLR3、TLR7、TLR8及TLR9等跨膜受體，以及包括RLR家族在內的一些胞漿RNA或DNA受體。上述病毒識別的TLRs僅能識別在內吞溶酶體中釋放的核酸，一旦病毒成分進入胞漿中，則需要胞漿核酸受體對其識別并應答。2011年，科學家在病毒核酸識別受體及機制方面取得了突破性進展，定義了許多新的胞漿DNA或RNA識別受體，并深入揭示了機體區(qū)分外源性及內源性核酸的分子機制。

1.1 新型胞漿DNA受體 病毒DNA的識別機制及下游調控網(wǎng)絡正引起免疫學家的廣泛關注。此前，科學家發(fā)現(xiàn)的針對病毒DNA的模式識別受體主要包括DNA依賴的IFN調節(jié)因子激活物(DNA dependent activator of IFN-regulatory factors，DAI)、黑色素瘤缺失因子2(Absent in melanoma 2，AIM2)和DNA依賴性RNA聚合酶Ⅲ(DNA-dependent RNA polymerase Ⅲ，PolⅢ)［1］。最近，Unterholzner等［2］發(fā)現(xiàn)了一個新的胞漿DNA受體，IFI16(Gamma-interferon-inducible protein 16)。他們發(fā)現(xiàn)，IFI16能與病毒DNA基序直接結合，并通過招募STING(Stimulator of interferon genes)激活下游 IRF3及 NF-κB通路，介導IFN-β的產(chǎn)生。有趣的是IFI16和AIM2都屬于PYHIN(Pyrin and HIN domain-containing protein)家族成員，且二者都發(fā)揮識別胞漿DNA的作用，分別介導 IFN-β或 IL-1β的產(chǎn)生，提示 PYHIN蛋白在胞漿DNA識別中的重要作用。另一個新近報道的胞漿 DNA受體是 DDX41。DDX41屬于DEXDc(DEAD-like helicases superfamily)家族成員。Zhang等［3］證實DDX41能在樹突狀細胞胞漿中與外源性 DNA及STING蛋白相結合，并誘導轉錄因子NF-κB及IRF3活化，介導Ⅰ型IFN產(chǎn)生。病原體DNA被其受體識別之后一般引起Ⅰ型IFN產(chǎn)生。而最近，Zhang等［4］發(fā)現(xiàn)了一個誘導Ⅲ型干擾素IFN-λ1的胞漿DNA受體，Ku70。利用pull-down技術，他們發(fā)現(xiàn)Ku70能與胞漿DNA結合，下調Ku70表達能阻斷IFN-λ1分泌，同時，IFN-λ1的產(chǎn)生依賴于IRF-1及IRF-7的轉錄活化。

1.2 新型胞漿RNA識別受體及機制 RLR家族成員RIG-I及MDA5，以及NLR家族成員NOD2被報道能識別胞漿RNA，激活抗病毒免疫應答。近來，對胞漿RNA識別機制的研究有了新的進展。Pichlmair等［5］發(fā)現(xiàn) IFIT1(Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1)能識別病毒來源的5'-ppp RNA，發(fā)揮抗病毒作用。5'-三磷酸基團(5'-ppp)是病毒RNA被RIG-Ⅰ識別的結構基礎［6］。利用親和蛋白質組學技術，他們發(fā)現(xiàn)，IFIT1能特異性與5'-ppp RNA以納摩爾級親和力相互結合，并與IFIT家族的其他成員相互結合形成龐大的蛋白復合體，最終介導對病毒侵襲的抵抗作用［7］。此外，Zhang 等［8，9］報道了 2 個在髓系 DC(Myeloid dendritic cells，mDCs)中的胞漿 RNA 受體——DDX1-DDX21-DHX36復合體以及DHX9。通過對mDC中與poly I:C結合的蛋白進行鑒定分析，他們發(fā)現(xiàn)DExD/H解旋酶家族的三個成員——DDX1、DDX21及DHX36能通過與TRIF蛋白形成功能復合體，識別胞漿中的dsRNA，進而介導Ⅰ型IFN產(chǎn)生［10］。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，DExDc解旋酶家族的另一個成員DHX9也能參與識別mDC中的dsRNA。DHX9能特異性識別poly I:C的dsRNA基序，并與IPS-1(IFN-beta promoter stimulator 1，又稱為 MAVS/VISA/Cardif)相互作用，進而活化NF-κB及IRF3通路，并介導Ⅰ型IFN及促炎因子的產(chǎn)生。

不同于其他類型的PAMPs，DNA及RNA不僅廣泛表達于病原體特別是病毒中，也同時表達于宿主本身的細胞中。天然免疫系統(tǒng)對宿主DNA或RNA的識別與許多自身免疫性疾病及炎癥性疾病密切相關。因此，胞漿RNA受體如何區(qū)分外源性RNA及內源性RNA是天然免疫應答的關鍵環(huán)節(jié)。例如，RIG-I對于5'-ppp RNA的特異性識別是保證天然免疫系統(tǒng)對外源性RNA特異性應答的機制之一。近來，Jiang 等［11］、Kowalinski等［12］以及 Luo等［13］分別闡明了RIG-I識別5'-ppp RNA及 dsRNA的結構基礎，深入揭示了病毒RNA活化RIG-I信號途徑的分子機制。此外，Daffis等［14］及 Züst等［15］報道，2'-O-核糖甲基化(Ribose 2'-O-methylation)是天然免疫系統(tǒng)區(qū)分自我及外源RNA的結構基礎。在高等真核生物mRNA及許多病毒RNA中都存在2'-O-核糖甲基化，然而其生物學意義卻不清楚。Daffis等［14］發(fā)現(xiàn)缺失2'-O-甲基化轉移酶的痘病毒及冠狀病毒突變體對IFN以及IFIT蛋白的抗病毒效應更為敏感，提示病毒RNA的2'-O-核糖甲基化能幫助病毒逃避宿主的 IFIT1介導的抗病毒效應。Züst等［15］發(fā)現(xiàn)，缺失2'-O-甲基化轉移酶的冠狀病毒突變體能依賴RNA受體MDA5誘導更高水平的Ⅰ型IFN并對其更敏感，因此病毒mRNA的2'-O-核糖甲基化是一個病毒輔以逃避MDA5依賴的Ⅰ型IFN反應的結構基礎。他們的研究表明高等真核生物mRNA的2'-O-核糖甲基化是機體區(qū)別自身及外源RNA 的分子基礎［16］。

1.3 TLR信號通路調節(jié)機制 TLR信號的激活是機體抵抗病原體侵襲的重要的天然免疫應答之一，而TLR信號的過度活化被證實與許多自身免疫性疾病密切相關。因此，TLR信號的調節(jié)對維持有效的免疫應答，從而避免免疫相關疾病的發(fā)生至關重要。近來，對于TLR通路的調控機制得到了更為深入的認識。筆者實驗室首次報道了MHCⅡ(Major histocompatibility complex classⅡ，主要組織相容性復合體Ⅱ類分子)在促進TLR觸發(fā)的天然免疫應答中的關鍵作用。MHCⅡ被認為在抗原提呈中發(fā)揮關鍵作用，然而對其在TLR信號中的作用卻未見報道。Liu等報道［17］，胞內MHCⅡ分子通過與共刺激分子CD40與酪氨酸激酶Btk(Bruton's tyrosine kinase)相互作用，進而維持Btk的活性，其下游通過與MyD88和TRIF相互作用促進促炎因子及Ⅰ型IFN的產(chǎn)生［18］。此外，筆者實驗室近期報道了E3泛素連接酶CHIP在TLR信號中的重要作用［19］，證實CHIP［Carboxyl terminus of constitutive heat shock cognate 70(HSC70)-interacting protein，又 稱 為Stub1］通過招募酪氨酸激酶Src及非典型蛋白激酶C(Atypical protein kinase C ζ，aPKCζ)活化 IRF3 及IRF7，從而活化TLR4及TLR9信號介導的炎性細胞因子及Ⅰ型IFN產(chǎn)生。此外，Tun-Kyi等［20］報道了Pin1(Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase 1)對TLR觸發(fā)的Ⅰ型IFN反應的促進作用。他們證實Pin1可被TLR7及TLR9的激動劑誘導活化，并能與IRAK1相互作用，促進IRF7的活化，進而誘導Ⅰ型IFN產(chǎn)生。另據(jù) Saitoh等［21］報道，抗病毒蛋白 Viperin在pDC(Plasmacytoid dendritic cells)中被 TLR7或TLR9激活后，能與IRAK1及TRAF6相互作用，促進IRAK1泛素化，進而介導IRF7的活性及其下游Ⅰ型IFN產(chǎn)生。這些研究進一步揭示了TLR受體介導的Ⅰ型IFN產(chǎn)生途徑的調控機制，并為相關疾病的治療方案提供了新的思路。

TLR信號通路的負向調控機制一直是免疫學研究的熱點?？茖W家新近報道了兩個TLR信號負調蛋白——孤兒核受體 SHP(Short heterodimer partner)和NLRX1。SHP能與其他核受體直接結合抑制基因的轉錄表達，廣泛參與代謝及腫瘤發(fā)生過程［22］。據(jù) Yuk 等［23］最新報道，SHP 能通過抑制NF-κB的p65亞基的活化以及TRAF6的多聚泛素化，抑制TLR信號觸發(fā)的炎性因子產(chǎn)生［24］。該研究提示了代謝相關分子與免疫系統(tǒng)的密切關系。此外，Xia 等［26］和 Allen 等［27］分別報道了 NLR(Nucleotide binding domain and leucine-rich-repeat-containing protein family)家族成員之一——NLRX1，對TLR及RLR通路的負向調節(jié)作用。NLRs家族蛋白作為一類重要的PRRs，能識別病原體并激活天然免疫應答［25］，然而最新研究顯示了NLRX1在TLR信號通路及RIG-I信號通路中的負向調節(jié)作用。Xia等［26］報道，LPS刺激能迅速誘導NLRX1蛋白泛素化，并與TRAF6解離，進而與IKK復合物相互作用，最終抑制 TLR觸發(fā)的 NF-κB活化。Allen等［27］的報道進一步加深了對NLRX1調控效應的認識。他們發(fā)現(xiàn)，NLRX1不僅能夠負向調控 LPS誘導的TRAF6-NF-κB信號通路，還能夠調節(jié)流感病毒誘導的RIG-I-MAVS通路，進而抑制Ⅰ型IFN介導的抗病毒免疫。

目前，對于TLR信號通路調控蛋白的尋找一般基于對TLR激動劑誘導表達基因的大規(guī)模篩選，或與目的蛋白相互結合的組分的鑒定分析。免疫學家一直在尋找更為有效的研究策略來深層剖析TLR信號通路及其調控機制。近來，Chevrier等［28］報道了一種將轉錄表達譜、基因及小分子擾動以及無偏磷酸化蛋白質組學整合一體的系統(tǒng)研究方法，并利用該方法發(fā)現(xiàn)了35個TLR信號通路調節(jié)蛋白，其中包括一條由Plk2(Polo-like kinases 2)和Plk4(Polo-like kinases 4)介導的抗病毒信號通路。他們的工作展示了系統(tǒng)研究策略在研究復雜的信號通路并尋找有意義的干預靶點中的重要作用。

1.4 RIG-I信號通路調節(jié)機制 RIG-I通過識別胞漿內病毒RNA，激活下游信號通路，進而誘導抗病毒反應及Ⅰ型IFN產(chǎn)生，抵抗病毒復制和擴散。與TLR信號通路相似，RIG-I介導的信號通路受到精密調節(jié)，以確保適時、適度的抗病毒效應［29］。近來，Hayakawa 等［30］報道了 ZAPS(Zinc-finger antiviral protein shorter isoform)對RIG-I信號的促進作用。ZAPS是 PARP［poly(ADP-ribose)polymerase］家族成員，他們發(fā)現(xiàn)，ZAPS受5'-ppp RNA誘導產(chǎn)生，與RIG-I相互作用并促進其寡聚化和ATP酶活性，進而誘導IRF3及NF-κB活化，最終誘導Ⅰ型IFN及細胞因子產(chǎn)生。

MAVS(Mitochondrial antiviral signaling，又稱為IPS-1/CARDIF/VISA)是 RIG-I、MDA5 及 NOD2 信號通路中重要的接頭蛋白，介導了下游IRF3磷酸化及NF-κB活化，誘導Ⅰ型 IFN產(chǎn)生。然而，對于MAVS的活化機制，特別是結構基礎認識并不深入。Hou等［31］最近報道，RIG-I與5'-ppp RNA 及 K63 泛素鏈結合后，誘導MAVS形成龐大的阮病毒樣聚合體，活化IRF3及下游Ⅰ型IFN產(chǎn)生。他們的工作提示，MAVS蛋白的阮病毒樣構象轉換能激活并放大抗病毒免疫應答。

STING(Stimulator of IFN gene，又稱為 MITA/ERIS)蛋白是RIG-I及DAI信號通路的重要的信號分子，參與誘導Ⅰ型IFN產(chǎn)生。北京大學生命科學學院蔣爭凡教授課題組Chen等［32］最近報道STAT6在STING介導的抗病毒免疫中的關鍵作用。STAT6(Signal transducer and activator of transcription 6)通過介導胞外細胞因子信號參與適應性免疫應答，而其在天然免疫應答中的作用未見報道。Chen等報道病毒感染后，STAT6被STING招募并與其相互作用，引起STAT6的磷酸化，下游激活免疫細胞歸巢相關基因表達;同時體內實驗證實STAT6對機體抗病毒免疫應答發(fā)揮關鍵作用。他們首次報道了STAT6在抗病毒免疫應答中的重要作用，豐富了對于STING介導的信號通路的調節(jié)機制的認識。

綜上可見，近來在對天然免疫應答的啟動及活化機制的探索中取得顯著進展，特別是對新型胞漿核酸識別受體、宿主及病原體來源核酸的鑒別機制，以及復雜的PRRs信號通路的正、負向調控及精密的相互調節(jié)機制的認識有了新的突破。相信未來免疫學家在這些方向上的深入探索將會帶來更多有價值的發(fā)現(xiàn)，也為免疫相關疾病的預防、治療提供新的思路，帶來可能的靶標。

2 固有淋巴細胞的表型及功能研究

共同淋巴樣祖細胞(Common lymphoid progenitors，CLP)分化成為T細胞、B細胞及一類固有淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILCs)。ILCs是一類新近定義的細胞家族，所包含的各類細胞在進化上高度保守，而功能及表型上具有異質性。這類細胞包括自然殺傷細胞(Natural killer cells，NK cells)、淋巴樣組織誘導細胞(Lymphoid tissue-inducer cells，LTi cells)，以及分泌 IL-5、IL-13、IL-17 和 IL-22 的固有免疫細胞。ILCs大量存在于粘膜組織中，在機體抗病原體天然免疫應答、淋巴樣組織形成、組織重塑以及修復中發(fā)揮重要作用。ILCs的分化依賴于轉錄因子Id2(Inhibitor of DNA binding 2)，不同細胞類型的分化又受不同的轉錄因子及細胞因子環(huán)境影響［33］。近來，關于ILCs不同類型細胞的分化發(fā)育、表型及功能的研究取得突破性進展。

2.1 RORγt+ILCs的分化及功能 RORγt+ILCs是一類表達 RORγt，且分化過程依賴于轉錄因子RORγt以及IL-7的固有免疫細胞。此類細胞包括LTi細胞、分泌IL-17的固有免疫細胞(IL-17-producing ILC，ILC17)以及分泌IL-22的固有免疫細胞(IL-22-producing innate cells，ILC22)。LTi細胞參與淋巴樣組織形成，ILC17及ILC22參與抵抗胞外細菌感染;而ILC17及ILC22功能紊亂與自身免疫性疾病發(fā)生密切相關。

所有的ILC細胞亞群的分化都依賴于轉錄因子Id2，然而特異性指導RORγt+ILCs分化的環(huán)境因素及調控機制并不清楚。近來，Possot等［34］發(fā)現(xiàn)，胎兒RORγt+ILCs在胎肝微環(huán)境發(fā)育成熟;而成人RORγt+ILCs來源于骨髓中共同淋巴樣祖細胞(CLPs)并在外周依賴于Notch2信號發(fā)育成熟。他們同時還證實，胎兒CLPs伴隨整合素α4β7和CXCR6的表達，相繼失去B細胞及T細胞發(fā)育潛能，并最終發(fā)育成為RORγt+ILCs，提示CXCR6可作為ILC譜系發(fā)育的新的分子標志。

不同的轉錄因子調控不同類別的ILCs分化。例如，轉錄因子NFIL3/E4bp4調控NK細胞分化，RORγt調控LTi細胞、ILC22及ILC17的分化。已有報道轉錄因子AHR(Aryl hydrocarbon receptor)參與調控Treg及Th17的分化，并調節(jié)T細胞分泌IL-22［35］。RORγt+ILCs表達 AHR，而 AHR 在 ILCs分化發(fā)育中的作用卻未見報道。近來，Kiss等［31］和Lee等［38］分別報道了AHR對腸道 RORγt+ILC及ILC22的分化的關鍵性調控作用。Kiss等［36］研究證實飲食中的配體可誘導RORγt+ILC中AHR表達，而AHR對腸道RORγt+ILC發(fā)育以及腸道淋巴樣濾泡形成發(fā)揮關鍵作用。同時，Lee等［37］報道，AHR參與調控ILC22的分化發(fā)育以及后天的淋巴樣組織形成，進而促進機體對病原體侵襲的抵抗作用。此外，Li等［38］報道AHR對維持小腸上皮間淋巴細胞(Intraepithelial lymphocytes，IELs)發(fā)揮關鍵作用。IELs存在于機體皮膚及粘膜表面，形成抵抗外來病原體的第一道屏障。上述研究表明，AHR參與調控RORγt+ILC分化以及IELs形成，在調節(jié)腸道環(huán)境以及免疫系統(tǒng)的平衡中發(fā)揮重要作用。

此外，據(jù) Sawa 等［39］報道，RORγt+ILCs是腸道IL-22的主要來源，而腸道共生菌以及適應性免疫應答抑制RORγt+ILCs分泌IL-22，相反上皮損傷能促進其分泌IL-22。他們的研究揭示了腸道共生菌、RORγt+ILCs以及適應性免疫應答之間的精密的調控機制。

2.2 ILC2的功能及調控 ILC2(Type 2 cytokineproducing innate lymphoid population，分泌2型細胞因子的ILCs)指一類在IL-25及IL-33作用下產(chǎn)生Th2型細胞因子IL-13及IL-15的固有淋巴細胞，包括nuocytes和自然輔助細胞(Natural helper cells，NH cells)。他們表達CD127、IL-17RB以及IL-33受體，參與抗胞外寄生蟲感染。

ILC2在呼吸道免疫當中的作用尚不明了。最近，Chang等［40］報道了NH細胞在呼吸道炎癥中的重要作用，首次證實了天然免疫應答在病毒誘發(fā)的哮喘中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染能導致哮喘的特征性體征氣道高敏性，而氣道高敏性的產(chǎn)生并不依賴于適應性免疫應答，卻依賴于NH細胞產(chǎn)生的IL-13［41，42］。他們的研究揭示了病毒誘導的哮喘的新機制，即固有免疫來源的IL-13的核心作用。

多數(shù)ILC2的研究基于小鼠模型，對人類ILC2的研究并不深入。近來，Monticelli等［43］定義了一群定植于小鼠及人類肺臟的ILCs，其在表型和功能上符合ILC2的特征，對流感病毒感染后呼吸道上皮的維持和修復發(fā)揮重要作用。這群肺臟ILC2活化后分泌雙向調節(jié)蛋白(Amphiregulin)，并通過與其受體EGFR 結合促進上皮細胞增殖。此外，Mj?sberg等［44］也定義了一群人類CD127+CRTH2+CD161+ILCs，這群細胞能在IL-25及IL-33刺激后產(chǎn)生大量IL-13。CRTH2+ILCs存在于肺臟及胃部，在慢性鼻竇炎鼻息肉大量富集;通過產(chǎn)生IL-5及IL-13導致過敏性疾病的癥狀，而發(fā)揮致病性作用［45］。

綜上可以看出，ILCs在抵抗病原體侵襲及組織修復、淋巴形成中的作用正得到不斷深入的研究。對各類ILCs亞群不同的表型及功能特點、分化發(fā)育的調控機制，以及ILCs與環(huán)境因素及其他免疫細胞、分子之間的相互作用的深入研究將有助于闡明其生理、病理學功能及意義，為尋找維持粘膜穩(wěn)態(tài)，防治疾病發(fā)生提供新的策略。

3 T細胞分化與功能調控

T 細胞在轉錄因子 T-bet、GATA-3、RORγt及Foxp3的調控及不同細胞因子環(huán)境的影響下相應分化成為Th1、Th2、Th17及Treg細胞亞群，分泌不同的細胞因子參與適應性免疫應答。近來，對不同細胞T細胞亞群的分化、發(fā)育、遷移及功能活化的調控機制有了新的認識。

3.1 Th2分化、活化及遷移調控 Th1與Th2是兩類經(jīng)典的T細胞亞群，分別通過分泌IFN-γ、IL-2，以及IL-4、IL-5、IL-9、IL-10及IL-13等發(fā)揮抗胞內病原體感染及抗胞外寄生蟲感染功能，Th2同時參與介導體液免疫應答。轉錄因子GATA3(GATA binding protein 3)通過對Th2型細胞因子表達基因的表觀修飾調控Th2分化［46］。但是，其作用靶點及機制尚不清楚。Tanaka等［47］近來發(fā)現(xiàn)，Il4基因上的HS2(DNase I-hypersensitive site 2)元件是GATA-3的作用靶點，介導了Il4基因H3K4三甲基化及H3K9、H3K14的乙酰化，并對GATA-3介導的IL-4分泌及過敏反應發(fā)揮關鍵作用［48，49］。

尿酸(Uric acid，UA)晶體被認為是痛風的致病因素之一，Kool等［50］報道，在哮喘病小鼠及人呼吸道中釋放大量UA，參與明礬(Alum)及房屋塵螨(House dust mite，HDM)誘導的Th2型細胞免疫應答及過敏反應。UA誘導的Th2型免疫應答不依賴NLRP3炎性復合體，而依賴于經(jīng)STK(Spleen tyrosine kinase)及PI3-kinaseδ途徑活化的 DC。另據(jù) Kuroda等［51］報道，硅結晶和鋁鹽能以NALP3炎性復合體非依賴、PGE2(Prostaglandin E2)依賴的途徑誘導2型免疫應答。NLRP3炎性復合體一直被認為參與誘導了鋁鹽的佐劑效應［52］，Kool等及Kuroda等的研究從全新的角度對這一觀點進行了補充，揭示了免疫原性顆粒物質參與調控 Th2 細胞分化的機制［53，54］。

上海生命科學院生化與細胞研究所孫兵課題組近期報道ECM1(Extracellular matrix protein-1，細胞外基質蛋白)在Th2輸出外周淋巴器官過程中發(fā)揮重要作用，發(fā)現(xiàn)ECM1選擇性表達在Th2細胞中，參與Th2型免疫應答及呼吸道過敏反應［55］。深入研究表明，ECM1直接結合IL-2R抑制IL-2信號而促進S1P1(Sphingosine-1 phosphate receptor)活化，進而調控Th2細胞的遷移［56］。

3.2 Th17分化及功能調控 Th17及其產(chǎn)生的細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22在炎癥、自身免疫性疾病當中發(fā)揮重要作用。IL-6、TGF-β，以及IL-21、IL-23、IL-1等細胞因子都參與了Th17的分化調控［57］。

3.2.1 細胞因子對Th17的調控作用 IL-17及其受體IL-17R包含了六類配體(IL-17A-IL-17F)及五類受體(IL-17RA-IL-17RE)。IL-17A及其受體的研究較為深入，而其他各類配體、受體的特點、功能及信號途徑尚不明確。最近，中科院上海生命科學研究院健康科學研究所錢友存課題組［58］以及 Ramirez-Carrozzi等［59］同時報道了腸道上皮細胞在炎癥條件下分泌IL17C，通過與上皮細胞IL-17RE-IL-17RA復合體結合促進促炎細胞因子及抗菌肽分泌，介導粘膜及皮膚的天然免疫應答［60］。此外，美國M.D.安德森癌癥中心的董晨課題組Chang等［61］報道IL-17C與Th17細胞上表達的IL-17RE結合，通過IL-17RA-IL17RE受體復合物激活下游Act1及IκBζ促進Th17細胞應答及自身免疫性疾病發(fā)生。

IL-23對Th17分化及功能發(fā)揮關鍵性調控作用，然而對其作用機制的研究并不深入。最近，Codarri等［62］及 EI-behi等［63］分別報道，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)在 IL-23誘導的 Th17免疫應答及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮關鍵作用。他們的研究表明，IL-23能上調Th17細胞中GM-CSF表達，而GM-CSF對Th17細胞介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)揮關鍵作用［64］。

此外，上海交通大學醫(yī)學院健康科學研究所臧敬五課題組［65］報道，神經(jīng)前體細胞(Neural progenitor cells，NPCs)體內注射可通過誘導白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor，LIF)表達抑制Th17細胞分化，進而抑制EAE的進展。深入研究發(fā)現(xiàn)LIF通過上調ERK及SOCS3表達，抑制STAT3活性，從而負向調控Th17細胞分化［66］。

3.2.2 Th17轉錄水平調控 近期，Th17分化與功能的轉錄水平的調控機制研究也取得了新的進展。據(jù)Lazarevic等［67］報道，Th1細胞的調控因子 T-bet能通過與Runx1(Runt-related transcription factor 1)相互作用進而抑制Rorc轉錄，最終抑制Th17分化。此外，Yang等［68］報道了 STAT3和 STAT5在調控Th17分化中的相互拮抗的作用。他們發(fā)現(xiàn)，STAT3和STAT5共同與Il17a-Il17f基因上多個位點直接結合，IL-2能促進STAT5而限制STAT3的結合，進而抑制Th17分化。另外，Ichiyama等［69］的研究報道了轉錄因子Eomesodermin能抑制Rorc及Il17a表達;而TGF-β通過活化JNK進而抑制Eomesodermin活性，介導了Th17的分化。

代謝微環(huán)境對不同T細胞亞群的分化、功能產(chǎn)生重要影響。Dang等［70］近期報道缺氧誘導因子1(Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)對 Th17及 Treg的分化發(fā)育具有重要調節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)，HIF-1在Th17極性條件下被誘導，并通過與 RORγt、STAT3及p300相互作用促進Th17分化，同時通過介導Foxp3降解抑制Treg生成［71］。

近年來，對于Th17分化及功能的調節(jié)機制得到了廣泛而深入的研究，未來的工作可能揭示更多的調控Th17分化的轉錄因子及細胞因子，Th17分泌的細胞因子的更多功能，以及Th17與其他各T細胞亞群直接更為廣泛而精細的相互作用，為Th17相關疾病的干預與治療帶來新的思路與視角。

3.3 Treg分化與功能調控 Treg對維持免疫系統(tǒng)的自身耐受及免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。最近，關于Treg分化發(fā)育及功能特點的調控機制取得了新的進展。

Foxp3(forkhead family transcription factor)表達于Tregs中，對Treg的分化及功能產(chǎn)生關鍵性調控作用。而Treg是否及如何受其他轉錄因子調控一直是免疫學研究的熱點。近期，Cretney等［72］報道，轉錄因子Blimp-1(B lymphocyte-induced maturation protein 1)和IRF4(Interferon regulatory factor 4)能夠促進Treg獲得免疫抑制效應。他們發(fā)現(xiàn)，表達Blimp-1的Treg細胞具有免疫抑制效應并分泌IL-10，而IRF-4對于Blimp-1表達及其Treg活性發(fā)揮關鍵作用［73］。此外，Maruyama 等［74］報道，Id3(Inhibitor of DNA binding 3)對于控制Treg分化發(fā)揮關鍵作用。他們發(fā)現(xiàn)，Id3可解除GATA-3對Foxp3的抑制作用，進而促進Treg分化;同時，Id3還能抑制Th17的分化［75］。有意思的是，Wang 等［76］的研究則提示 GATA-3對Treg功能的正向調節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)，GATA-3促進Foxp3活性，并對Foxp3表達及Treg的外周耐受及免疫抑制功能發(fā)揮關鍵作用。

以往的研究表明，各T細胞亞群的分化過程存在靈活性和可塑性［77］。近期，Beyer 等［78］報道SATB1(Special AT-rich sequence-binding protein-1)能誘導Treg細胞重新分化為效應T細胞(Effector T cells，Teff)。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3通過表觀修飾及miRNA的調控作用抑制 SATB1活性［79］。解除 Foxp3對SATB1的抑制作用可誘導Treg失去免疫抑制功能，活化效應T細胞分化途徑及功能?？梢钥闯觯琓reg的分化及功能的調節(jié)機制仍然是免疫學關注的焦點，未來也值得進一步的深入探索。

3.4 mTOR參與調控T細胞分化及記憶形成

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳動物體內作用的蛋白激酶，在調節(jié)氨基酸代謝、能量代謝及細胞生存中發(fā)揮重要作用。近年來，關于mTOR在T細胞分化及活化中的重要角色被逐步揭示［80］。已有報道，mTOR能促進效應T細胞分化，而抑制Treg分化。mTOR存在于兩種多蛋白復合體(mTORC1以及mTORC2)中，然而這兩種蛋白復合物對T細胞功能的各自作用未見報道。Delgoffe等［81］近期報道，mTORC1信號能調節(jié) Th1及Th17分化而mTORC2信號則能調節(jié)Th2分化。

已有報道m(xù)TOR在CD8+記憶T細胞的分化過程中發(fā)揮調控作用。最近，Li等［82］深入揭示了mTOR參與調節(jié)CD8+記憶T細胞形成及腫瘤免疫的作用機制。他們發(fā)現(xiàn)，IL-7誘導的CD8+T細胞穩(wěn)態(tài)增殖(Homeostatic proliferation，HP)依賴于mTOR活性。HP誘導的mTOR促進T-bet及CD122表達，在IL-15作用下活化Eomesodermin以拮抗T-bet，進而促進CD8+記憶T細胞形成，并介導抗腫瘤效應。

3.5 miRNA參與調節(jié)T細胞功能及疾病發(fā)生MicroRNAs(miRNAs)在T細胞免疫應答過程中發(fā)揮重要的調控作用。已有報道，miR-181a、miR-182、miR-146a、miR-155及miR-326等廣泛參與 T細胞亞群的分化及功能調控。最近，筆者實驗室和Steiner等人分別報道了miRNA-29參與負向調節(jié)IFN-γ分泌，然而其內在的分子機制不同［83］。我們發(fā)現(xiàn)，miR-29通過直接靶向Ifng mRNA的3'UTR區(qū)抑制IFN-γ表達。通過建立表達miR-29 sponge的轉基因小鼠(GS29小鼠)，證實該小鼠比對照小鼠產(chǎn)生更高水平的IFN-γ且更有效清除單核增生性李斯特菌感染，并能產(chǎn)生更強的Th1型免疫應答及更有效抵抗結核卡介苗或分枝桿菌感染，提示miR-29通過直接靶向IFN-γ抑制抗胞內菌免疫應答［84］。有趣的是 Steiner等［85］報道，miR-29對 IFN-γ 的抑制作用依賴于靶向Tbx21及Eomes mRNA的3'UTRs區(qū)，而非直接靶向Ifng。轉錄因子Tbx21和Eomes分別編碼T-bet和eomesodermin，參與IFN-γ生成?？梢钥闯觯琺iR-29在調控IFN-γ產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，而其分子機制有待進一步證實。

此外，來自Rossi等［86］的研究報道m(xù)iR-125b特征性表達于初始CD4+T細胞中，調節(jié)多個T細胞分化相關分子的表達，如 IFNG、IL2RB、IL10RA及PRDM1。另據(jù) Oertli等［87］報道，miR-155通過調節(jié)Th17/Th1分化參與機體抗幽門螺桿菌感染免疫。Blüml等［88］報道 miR-155 參與調控 Th17 極化，以及廣泛參與天然及適應性免疫應答，導致自身免疫性關節(jié)炎的發(fā)生。

4 新型T細胞亞群:濾泡調節(jié)性T細胞

濾泡輔助性 T細胞(T follicular helper cells，TFH)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型T細胞亞群。TFH高表達CXCR6，定位于淋巴濾泡并促進B細胞介導的體液免疫應答。TFH的分化受IL-21調控，并依賴于轉錄因子Bcl-6［89］。TFH的功能紊亂參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。

最近，科學家又發(fā)現(xiàn)了定位于淋巴濾泡的另一群具有調節(jié)性作用的T細胞——濾泡調節(jié)性T細胞(Follicular regulatory T cells，TFR)。Treg 細胞可通過調控T-bet、IRF-4及RORγt信號負向調節(jié)Th1、Th2及Th17型免疫應答，而最近的研究表明TFR具有調節(jié)TFH介導的免疫應答的效應［90-92］。Chung等［93］、Linterman 等［94］及 Wollenberg 等［95］分別報道，一群表達 CXCR5及Bcl-6的Treg能有效抑制TFH細胞增殖和生發(fā)中心反應，并將之命名為TFR。TFR來源于Foxp3+前體細胞，并依賴Bcl-6分化成為TFR。TFH的發(fā)現(xiàn)深入闡明了T細胞與B細胞相互作用的機制，并為B細胞介導的自身免疫性疾病的治療及免疫耐受的維持提供了可能的靶點［96，97］。

5 B細胞分化發(fā)育調控機制

B細胞是機體適應性免疫應答的重要效應細胞，通過產(chǎn)生抗體介導體液免疫應答;B細胞缺陷導致一系列原發(fā)性免疫缺陷病。CLPs經(jīng)歷pre-pro-B細胞、pro-B細胞、pre-B細胞等階段分化成為B細胞，這個過程受E2A、EbF1及Pax5等轉錄因子及IL-7及 Flt3配體(Flt3L)等細胞因子的共同調控［98］。近期，Yabas 等［99］和 Siggs 等［100］同期報道了翻轉酶ATP11C在早期B細胞發(fā)育中的關鍵作用。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠X染色體連鎖的ATP11C突變導致B細胞發(fā)育障礙。深入研究發(fā)現(xiàn)，Atp11c突變小鼠pre-pro-B細胞數(shù)目正常，而pro-B細胞及pre-B細胞數(shù)目進行性減少。磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine，PS)正常情況下定位于細胞膜內葉以提供信號蛋白的錨定位點，而PS外翻常見于細胞凋亡情況下。翻轉酶ATP11C參與控制PS定位于細胞內葉［101］。他們的研究首次揭示了磷脂活動與B細胞發(fā)育的內在聯(lián)系，可能為人類原發(fā)性免疫缺陷病治療帶來新的研究方向［102，103］。

6 炎癥、感染及自身免疫性疾病發(fā)病機制研究

免疫學基礎理論研究的根本目的是能夠揭示免疫相關疾病，如炎癥、感染及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展機制，進而為疾病的預防、干預提供作用靶點，促進人類健康。

骨性關節(jié)炎是一種以滑膜破裂為特征的進行性骨關節(jié)疾病，嚴重危害人類健康。已有報道顯示骨性關節(jié)炎病變局部存在輕度炎癥反應，然而其發(fā)病的免疫學機制尚不明了。Wang等［104］近日報道了補體在骨性關節(jié)炎疾病病理中的核心作用。他們通過蛋白質組學及轉錄組學技術發(fā)現(xiàn)補體在人類骨性關節(jié)炎患者的關節(jié)中高度表達并且活化，并通過C5、C6及CD59a基因敲除小鼠證實補體在關節(jié)炎疾病發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。最近，上海交通大學醫(yī)學院瑞金醫(yī)院皮膚科鄭捷課題組報道，皮膚γδT細胞產(chǎn)生的IL-17在皮膚炎癥中發(fā)揮關鍵效應。他們的研究表明，在人類銀屑病患者受損皮膚局部γδT富集并分泌大量IL-17;γδT細胞為IL-23刺激下皮膚IL-17的主要來源，在皮膚炎癥和增生中發(fā)揮重要作用［105］，該研究可能為銀屑病治療提供可能的作用靶點。

慢性乙型肝炎及肝細胞癌是危害人類健康的重大疾病。筆者實驗室通過對人類健康肝臟、肝炎及肝癌患者的肝臟進行microRNA組學研究，發(fā)現(xiàn)在人類肝臟中高度表達的9個miRNA。同時我們還發(fā)現(xiàn)miR-199a/b-3p在肝細胞癌患者肝臟中表達明顯降低，其表達降低程度與肝癌病人的不良預后密切相關;功能實驗表明miR-199a/b-3p通過靶向促肝癌激酶分子PAK4(p21-activated Protein Kinase 4)進而抑制PAK4/Raf/MEK/ERK信號通路，最終抑制肝細胞癌的生長。此項研究揭示了miRNA及肝臟疾病中的重要作用，為肝癌治療找到了新的靶點［106］。中國科技大學田志剛課題組近期報道，肝臟NK細胞活性與慢性乙型肝炎患者肝損傷密切相關［107］，該研究針對51例免疫活化慢性乙肝患者(Immune-activated patients，IA patients)、27 例免疫耐受乙肝病毒攜帶者(Immune-tolerant carriers，IT carriers)及26例健康志愿者的肝內及外周NK細胞的表型及殺傷活性及肝臟病理進行了隊列研究。結果表明，在IA患者體內，肝臟NK細胞受局部細胞因子環(huán)境影響表達活化性受體增多、殺傷活性增強，且NK細胞殺傷活性與慢性乙肝感染過程中肝臟損傷程度具有相關性。

對Th17分化的調控機制的研究能為自身免疫性疾病的治療帶來可能的靶點。而Solt等人［108］則進一步證實了這種可行性。他們發(fā)現(xiàn)合成并鑒定了一個RORα和 RORγt的高親和力配體——SR1001，并證實SR1001能有效抑制Th17的分化和功能，以及自身免疫性疾病的進展，在臨床治療中具有潛在價值［109］。

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