利奈唑胺和替考拉寧治療住院高齡革蘭陽性菌感染患者的臨床應(yīng)用分析

李曙平, 李 娟

（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科, 武漢 430070）

常見的革蘭陽性球菌有金黃色葡萄球菌、腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等。近年來, 革蘭陽性球菌在醫(yī)院獲得性感染中所占比例逐漸上升, 同時耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素葡萄球菌及腸球菌等的比例也在日益上升, 使臨床上針對革蘭陽性球菌所致感染性疾病的治療面臨嚴(yán)峻的考驗。由于長期住院的高齡患者發(fā)生革蘭陽性球菌感染在治療上往往十分困難, 死亡率很高, 且糖肽類抗生素如萬古霉素、替考拉寧等的肝、腎毒性使臨床上選擇治療革蘭陽性菌的抗菌藥物受到限制。惡唑烷酮類新型抗菌藥物—— 利奈唑胺對各種耐藥的革蘭陽性球菌均具有抗菌活性, 為臨床治療提供了新的選擇。本文通過回顧性分析, 針對80歲以上高齡患者應(yīng)用利奈唑胺和替考拉寧的情況進(jìn)行了調(diào)查與比較, 以期探討其療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2008年1月至2011年8月于廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科住院的高齡革蘭陽性球菌感染患者的臨床資料, 共 58例, 均為男性, 年齡84～98歲, 平均（91.2±4.0）歲。其中接受利奈唑胺治療者30例, 接受替考拉寧治療者28例。所有患者均患有兩種以上基礎(chǔ)疾病, 其中冠心病 23例、高血壓病16例、糖尿病13例、慢性阻塞性肺部疾病15例、惡性腫瘤10例、腦血管病9例、腎功能衰竭6例、老年性精神障礙7例、氣管插管或氣管切開并呼吸機輔助呼吸者 16例。所有患者均因感染, 先經(jīng)其他廣譜抗生素治療, 臨床不顯效, 細(xì)菌學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌而合用或換用利奈唑胺或替考拉寧治療。

1.2 給藥方法與療程

利奈唑胺組給予利奈唑胺（輝瑞公司, 美國）600 mg, 靜脈滴注, 每 12小時 1次, 療程 5～14 d;替考拉寧組給予替考拉寧（賽諾菲安萬特公司, 法國）0.2 g, 靜脈滴注, 每日1次, 治療前3 d劑量加倍, 療程3～21 d。觀察并記錄治療過程中患者的癥狀、體征變化及不良反應(yīng), 跟蹤檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能, 進(jìn)行微生物學(xué)檢測等。

1.3 療效評價

1.3.1 臨床療效評價 按衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》, 臨床療效評價分為（1）痊愈:癥狀、體征、檢驗及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常; （2）顯效: 病情明顯好轉(zhuǎn), 但上述4項中有1項未恢復(fù)正常; （3）進(jìn)步: 用藥后病情有好轉(zhuǎn)但不明顯, 實驗室檢查未恢復(fù)正常, 病原學(xué)檢查仍為陽性; （4）無效: 用藥 72 h后病情無明顯進(jìn)步或加重。痊愈、顯效、進(jìn)步合計為臨床有效, 無效則為臨床無效。

1.3.2 細(xì)菌學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn) 主要以病原學(xué)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行判定, 分為病原菌清除、假設(shè)清除、未清除、替換、再感染5級。其中假設(shè)清除為治療后患者的病情改善, 但不能收集到微生物標(biāo)本, 其治療前微生物學(xué)檢查必須為陽性。

1.4 不良反應(yīng)評價

參照藥物說明書描述的不良反應(yīng), 結(jié)合臨床按有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無關(guān)進(jìn)行評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理, 結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般狀況

兩組患者年齡、疾病分布和急性生理與慢性健康Ⅱ評分（acute pathologic and chronic health evaluationⅡ, APACHEⅡ）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。感染部位和細(xì)菌學(xué)監(jiān)測情況: 肺部感染46例、支氣管感染7例、泌尿系感染3例、皮膚感染2例。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為: 耐甲氧西林金黃色葡萄球15例、腸球菌10例、凝固酶陰性葡萄球菌5例、溶血葡萄球菌3例; 一般細(xì)菌學(xué)涂片檢查提示, 革蘭陽性球菌者 23例, 未找到病原學(xué)證據(jù)、經(jīng)驗性用藥2例。

2.2 兩組患者療效對比

臨床總有效率利奈唑胺組為 93.3%, 替考拉寧組為78.5%, 二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）; 總細(xì)菌清除率利奈唑胺組為 86.7%, 明顯高于替考拉寧組的53.6%（P＜0.05; 表2）。

2.3 不良反應(yīng)

利奈唑胺組在治療過程中主要不良反應(yīng)為血小板減少, 均與藥物有關(guān)。出現(xiàn)血小板減少者 19例（63.3%）, 其中血小板減少 50%以上者 13例（43.3%）, 血小板計數(shù)最低值≤30×109/L者 5例（16.7%）, 其中1例為20×109/L。在這些患者中,伴有紅細(xì)胞和血紅蛋白下降者4例（13.3%）, 最低達(dá) 57g/L; 伴有白細(xì)胞減少（＜4.0×109/L）2例（6.7%）; 有 8例出現(xiàn)皮下瘀點瘀斑。在治療過程中, 血小板開始下降時間最早為用藥后4 d, 最晚為用藥后11 d, 平均（7.2±3.98）d; 停藥后血小板繼續(xù)下降者14例, 持續(xù)3～6 d不等; 血小板開始恢復(fù)時間最早于停藥后 2 d, 最遲停藥后 10 d, 平均（6.5±3.72）d。需要給予血小板輸注的9例（30%）。值得提出的是, 有 2例患者在應(yīng)用利奈唑胺之前血小板已在基線值 75%以下, 應(yīng)用利奈唑胺后, 隨著感染的控制, 血小板反而上升至基線值以上。利奈唑胺組患者其他的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)1例、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高 1例, 停藥后逐漸恢復(fù), 考慮也與藥物有關(guān)。

表1 兩組患者臨床療效Table 1 Clinical efficacy on patients in two groups [n(%)]

替考拉寧組主要不良反應(yīng)為腎功能異常, 血肌酐升高者12例（42.86%）, 血肌酐從122 μmol/L升至460 μmol/L。血肌酐升高幅度 0.5倍以上者7例（25%）、升高 1倍以上者 3例（10.7%）, 其中 1例患者升高2.22倍; 有3例出現(xiàn)尿量減少。上述腎功能異常情況在停用替考拉寧后逐漸恢復(fù), 考慮與用藥有關(guān)。

表2 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效Table 2 Bacteriological efficacy on patients in two groups [n(%)]

3 討 論

老年患者是嚴(yán)重感染的高危人群, 因為常合并多種基礎(chǔ)疾病, 長期反復(fù)使用抗生素, 免疫功能低下, 一旦感染發(fā)生, 難以控制。近年來醫(yī)院獲得性革蘭陽性球菌感染率有上升趨勢, 而且耐藥情況日益嚴(yán)重[1]。由于高齡老人臟器功能減退, 臨床上針對高齡老人感染革蘭陽性球菌時選擇抗生素頗有顧慮,在選擇抗生素時, 要求廣覆蓋、足量、足程, 同時要考慮藥物在組織中的穿透力等因素。糖肽類抗生素是治療革蘭陽性球菌感染的有效藥物, 但因其腎毒性而限制了臨床對其的選擇。本組資料顯示, 替考拉寧組臨床總有效率和細(xì)菌清除率均低于利奈唑胺組, 考慮與細(xì)菌對糖肽類抗菌藥物的耐藥性增強有關(guān)[2]。利奈唑胺是第一個應(yīng)用于臨床的惡唑烷酮類抗菌藥物, 主要與細(xì)菌50 s亞基上核糖體RNA的23 s位點結(jié)合, 阻止形成 70 s始動復(fù)合物, 從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成, 發(fā)揮抑菌作用, 而以往的抗菌藥物均非以此階段為抑制細(xì)菌蛋白合成的靶位。由于利奈唑胺作用部位和方式獨特, 不易與其他類別的抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥[3]。該藥對各類革蘭陽性球菌均具有良好的抗菌活性。此外, 利奈唑胺有強大的組織穿透力, 這也是其可以強效治療革蘭陽性球菌所致感染的一個主要因素[4]。本組資料顯示, 利奈唑胺組臨床總有效率93.3%, 細(xì)菌清除率86.7%, 均優(yōu)于替考拉寧組, 與文獻(xiàn)報道一致[5], 也證實了利奈唑胺的獨特療效。

在針對高齡患者革蘭陽性球菌感染的抗菌治療時, 藥物的安全性不容忽視, 本組資料顯示, 利奈唑胺的主要不良反應(yīng)為血小板減少, 部分伴有血紅蛋白和白細(xì)胞減少。有文獻(xiàn)報道, 應(yīng)用利奈唑胺的患者血小板減少發(fā)生率可達(dá) 29.5%, 均為可逆性,與該藥對骨髓的抑制有關(guān)[6]; 也有報道認(rèn)為, 該不良反應(yīng)與感染相關(guān)的免疫介導(dǎo)有關(guān)[7]。本研究中利奈唑胺組患者血小板減少發(fā)生率高達(dá) 63.3%, 血小板開始減少時間和降至最低值的時間也短于文獻(xiàn)報道, 考慮與患者高齡、患有多種基礎(chǔ)疾病、感染本身對骨髓的抑制以及長期應(yīng)用各種廣譜抗生素等因素有關(guān)。有2例患者在應(yīng)用利奈唑胺之前血小板已在基線值 75%以下, 應(yīng)用利奈唑胺后, 隨著感染的控制, 血小板反而上升至基線值以上, 也說明了感染對血小板的影響。對高齡患者嚴(yán)重感染選擇利奈唑胺時, 要嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī), 特別是血小板的動態(tài)變化, 一旦有下降趨勢即應(yīng)高度警惕。我們的體會是, 血小板低于30×109/L應(yīng)立即停藥, 必要時給予輸注血小板。此外要注意因血小板明顯減少而停藥后的 1周內(nèi), 血小板會繼續(xù)下降, 仍應(yīng)密切觀察血小板的變化, 給予相應(yīng)的處理。替考拉寧主要不良反應(yīng)為腎功能異常, 研究中替考拉寧組患者血肌酐升高者12例（42.86%）, 有3例出現(xiàn)尿量減少, 提示高齡患者本身存在腎臟生理功能減退, 腎臟儲備功能較差, 同時伴有腎動脈硬化、腎小球濾過率降低, 加之感染及長期應(yīng)用廣譜抗生素對腎臟具有一定影響, 因此應(yīng)用替考拉寧時, 要注意其對腎臟的毒性, 必要時及時停藥, 給予保護腎臟, 增加濾過等處理。

綜上所述, 利奈唑胺和替考拉寧治療高齡革蘭陽性球菌感染患者療效是肯定的, 利奈唑胺在臨床療效和細(xì)菌清除率方面優(yōu)于替考拉寧。在選擇這兩類藥時, 需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。應(yīng)用利奈唑胺時需注意監(jiān)測血小板的變化, 應(yīng)用替考拉寧時需密切監(jiān)測血肌酐水平, 在確保治療效果的同時, 強調(diào)用藥安全, 規(guī)避不良反應(yīng)。

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