糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及治療

孫麗莎，劉潤(rùn)萍，陳 秋

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都610072)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)，糖尿病(DM)性骨質(zhì)疏松屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是DM合并癥中發(fā)病率較高的代謝性疾病。大量研究表明，各型DM均與OP存在密切關(guān)系。OP患者早期常無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，當(dāng)出現(xiàn)背痛、變矮、駝背時(shí)，多認(rèn)為是生理現(xiàn)象;尤其是DM合并OP時(shí)，上述癥狀易被其他并發(fā)癥掩蓋而引不起患者及醫(yī)生的重視，往往發(fā)展到極嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松甚至發(fā)生骨折后才被發(fā)現(xiàn)。骨折不僅增加了患者、社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及DM的治療難度，而且可增加DM患者的病死率。因此，DM合并OP的預(yù)防和治療刻不容緩。

1 DM合并OP的發(fā)病機(jī)制

目前，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，DM合并OP可能與胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、尿鈣、腎功能衰竭、微血管病變及炎癥等因素有關(guān)［1］。

1.1 胰島素缺乏和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)DM患者血糖升高的主要原因是胰島素缺乏和胰島素抵抗，二者可并存。研究表明，胰島素在骨代謝過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用［2］，其通過(guò)與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合而完成骨轉(zhuǎn)化過(guò)程。胰島素不足時(shí)，骨膠原合成不足，鈣流失增多，易發(fā)生骨質(zhì)疏松。IGF是一種具有調(diào)節(jié)骨合成代謝作用的多肽，其結(jié)構(gòu)與胰島素相似。IGF通過(guò)作用于原骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化合成，增加骨膠原形成及骨鈣積累，刺激骨骼重構(gòu)［3］。因此，其在增加骨量方面發(fā)揮重要的作用。生長(zhǎng)激素主要通過(guò)IGF-1在骨骼生長(zhǎng)方面發(fā)揮作用，功能性IGF-1缺乏可嚴(yán)重影響骨形成［4］。因DM患者IGF-1水平較低，故較易發(fā)生骨質(zhì)疏松。

1.2 高血糖 目前，在公認(rèn)的DM合并OP的發(fā)病機(jī)制中，高血糖是較為突出的原因之一［5］。高血糖可直接或間接影響成骨細(xì)胞功能和骨骼形成。DM患者血糖較高，易出現(xiàn)滲透性利尿，因鈣、磷通過(guò)尿液排出量增加致鈣、磷代謝紊亂，低鈣可刺激甲狀旁腺素分泌，故可引起骨代謝異常。高血糖可促進(jìn)破骨細(xì)胞功能，抑制成骨細(xì)胞功能，從而加速骨流失，引起骨質(zhì)疏松;還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子、腫瘤壞死因子等促進(jìn)破骨細(xì)胞功能的產(chǎn)物，增加骨吸收;另外，高血糖可減少骨鈣素和骨橋蛋白表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞的增殖功能，使骨形成減少。長(zhǎng)期高血糖可使體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的AGEs，AGEs可能與DM相關(guān)性骨質(zhì)疏松有一定聯(lián)系。許多研究表明，AGEs對(duì)骨骼形成有負(fù)面作用［6］，其可影響成骨細(xì)胞多種基因表達(dá)，改變骨骼結(jié)構(gòu)及其力學(xué)特性，最終降低骨強(qiáng)度，引起骨質(zhì)疏松。

1.3 瘦素和脂聯(lián)素 瘦素是肥胖基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，由成熟脂肪細(xì)胞分泌，它在骨骼發(fā)育方面有重要的調(diào)節(jié)功能。脂聯(lián)素存在于血漿、內(nèi)臟、皮下等部位，具有胰島素增敏、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。研究表明，脂聯(lián)素可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和成骨，其與DM患者的骨密度(BMD)、骨流失和椎體骨折有一定聯(lián)系［7］。DM患者瘦素升高、脂聯(lián)素降低，可增加發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［8］;而DM合并動(dòng)脈粥樣硬化的患者BMD較低，且發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。

1.4 DM并發(fā)癥 隨著DM病程發(fā)展，患者可逐漸發(fā)生DM慢性并發(fā)癥，直接或間接影響其骨代謝和骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。DM微血管并發(fā)癥可直接影響骨骼微循環(huán)系統(tǒng)，使骨骼新生血管供血減少，影響骨代謝;DM合并腎臟微血管病變患者的腎小管重吸收功能下降，鈣排泄增加;DM合并自主神經(jīng)功能紊亂患者可導(dǎo)致胃腸吸收功能減退，造成鈣、磷吸收減少。另外，DM視網(wǎng)膜病變、DM周?chē)窠?jīng)病變、DM足等可影響患者的日常生活，視物模糊、間歇性跛行等均可增加患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，從而加大其發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 降糖藥物 目前，國(guó)內(nèi)常用的口服降糖藥物主要分為促胰島素分泌劑、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)及α-葡萄糖苷酶抑制劑等。研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥物在治療DM的同時(shí)，也可影響患者的骨代謝。如促胰島素分泌劑類(lèi)藥物可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素水平，促進(jìn)骨形成;雙胍類(lèi)藥物可改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善血脂譜，降低DM血管并發(fā)癥發(fā)生，影響骨代謝;噻唑烷二酮類(lèi)藥物是過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ激動(dòng)劑，PPAR家族是一類(lèi)與甲狀腺激素和維甲酸受體密切相關(guān)的核受體家族，可激活PPARγ，引起骨生成減少、骨量減少，使骨髓脂肪含量增加［10］。

1.6 其他因素［3，11］①雌激素:DM患者血糖控制不佳、絕經(jīng)后卵巢功能衰退、女性垂體—性腺軸紊亂等，均可影響骨代謝。②遺傳因素:研究表明，父母有骨質(zhì)疏松病史或脆性骨折史的患者，其患骨質(zhì)疏松及發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)較大。③DM患者體內(nèi)維生素D3、維生素B6及甲狀旁腺素等變化，均對(duì)骨代謝有一定影響。

2 DM合并OP的防治

治療DM合并OP，應(yīng)在控制血糖的基礎(chǔ)上預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生。在DM飲食基礎(chǔ)上增加鈣、磷及維生素D攝入，增加戶(hù)外運(yùn)動(dòng)，選擇對(duì)骨代謝影響較小的降糖藥物，并定期進(jìn)行BMD測(cè)定，監(jiān)測(cè)血鈣、尿鈣、骨生化指標(biāo)等。對(duì)DM合并OP的患者除上述生活方式干預(yù)外，還應(yīng)加強(qiáng)自身和環(huán)境的保護(hù)措施，防止跌倒及骨折發(fā)生，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用以下抗骨質(zhì)疏松藥物。

2.1 雙磷酸鹽類(lèi) 雙磷酸鹽類(lèi)與骨骼羥磷灰石有較高的親和力，可特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。因該類(lèi)藥物進(jìn)入血中約60%以原型從腎臟排泄，故用藥前必須檢查腎功能，腎功能異?；颊邞?yīng)慎用或酌情減量。

2.2 降鈣素類(lèi) 降鈣素類(lèi)藥物是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的生物活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，阻止骨量丟失，增加骨量。

2.3 雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi) 該類(lèi)藥物可抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失，主要用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

2.4 甲狀旁腺激素(PTH)PTH是目前促進(jìn)骨形成藥物的代表，小劑量rhPTH(1-34)有促進(jìn)骨形成的作用，能有效地治療絕經(jīng)后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，增加BMD，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的危險(xiǎn)。

2.5 鍶鹽 鍶的化學(xué)結(jié)構(gòu)與鈣、鎂相似，在正常人體的軟組織、血液、骨骼和牙齒中存在少量鍶。人工合成的鍶鹽(如雷奈酸鍶)是新一代抗骨質(zhì)疏松藥物，體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，其可同時(shí)作用于成骨和破骨細(xì)胞，具有促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收的雙重作用。雷奈酸鍶能顯著提高BMD，改善骨微結(jié)構(gòu)，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。但此藥不宜與鈣和食物同服，腎功能損害者慎用。

2.6 中藥 中藥可緩解OP癥狀、減輕骨痛、減少藥物副作用。目前，關(guān)于中藥改善BMD、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的大樣本臨床研究較少，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.7 其他 運(yùn)動(dòng)療法和物理療法可作為OP的輔助治療。運(yùn)動(dòng)治療即早期進(jìn)行健康、規(guī)律的鍛煉并持之以恒，保持每周至少3次不少于半小時(shí)的活動(dòng);其不僅能抑制受力部位BMD下降，還能增加骨直徑和骨礦物質(zhì)含量，尤其是提高老年人的骨骼強(qiáng)度、降低摔倒風(fēng)險(xiǎn)。物理療法(如激光、光療、微波及電磁場(chǎng)療法等)能改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)骨細(xì)胞代謝，預(yù)防小腿深靜脈血栓形成，增強(qiáng)局部應(yīng)力負(fù)荷;促進(jìn)鈣、磷沉積，抑制破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞功能，從而改善骨質(zhì)疏松。目前，臨床上常用低強(qiáng)度脈沖超聲治療，其可促進(jìn)骨折修復(fù)及骨形成，增加BMD。

3 中醫(yī)對(duì)DM合并OP的認(rèn)識(shí)

DM屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“消渴”范疇，《素問(wèn)·奇病論》曰:“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣津液在脾，……，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者，……，轉(zhuǎn)為消渴?！薄蹲C治準(zhǔn)繩·消癉》曰:“渴而多飲為上消(經(jīng)謂膈消)，消谷善饑為中消(經(jīng)謂中消)，渴而便數(shù)有膏為下消(經(jīng)謂腎消)”。古人將“消渴”分為上消、中消、下消，治療“消渴”須進(jìn)行辨證論治。我院亓魯光教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，將DM的病因病機(jī)總結(jié)為先天稟賦不足、五臟柔弱，飲食不節(jié)、蘊(yùn)熱傷陰，情志不調(diào)、郁而化熱，六淫侵襲、化火傷陰，勞逸適度、房勞傷腎等;在辨證論治上分為陰虛燥熱、氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛、血瘀氣滯、濕熱中阻［12］。

在中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中，眾多醫(yī)家將骨質(zhì)疏松歸屬于“骨枯、骨痿、骨痹”等范疇，多從腎、脾、肝論治?！端貑?wèn)·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng);二七而天癸至，……，四七筋骨堅(jiān)，……，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子。丈夫八歲，腎氣實(shí)，……，二八腎氣盛，天癸至，……，四八筋骨隆盛，……，七八肝氣衰，筋不能動(dòng)，……，腎臟衰，形體皆極，……，令五臟皆衰，筋骨懈墮，天癸盡矣?！薄端貑?wèn)·五臟生成論》曰:“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也?！薄镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗吩?“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無(wú)力，足為骨蝕，令人骨髓空虛?！薄端貑?wèn)·痿論》曰:“腎者水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿”;“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”以上分別從生理、病理方面論述了“腎與骨”、“脾與骨”及“肝與骨”的關(guān)系，為“骨痿病”的辨證論治奠定了理論基礎(chǔ)。臨床主要分為腎陽(yáng)虛證、腎陰虛證、肝腎不足、脾陽(yáng)虛證、脾氣虛證、陰陽(yáng)兩虛、瘀血阻絡(luò)等證［13，14］。

“消渴”患者多以陰虛為本，加之久病耗氣傷陰，氣血不足，筋骨失養(yǎng)，不榮則痛;氣虛無(wú)力行血、行津，日久生瘀、釀痰，痰瘀互結(jié)，或復(fù)感寒濕之邪，閉阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛，導(dǎo)致“骨痿、骨痹”發(fā)生。其基本病機(jī)是本虛，病位在骨，病性為本虛標(biāo)實(shí)。腎虛、脾虛、肝腎不足，尤以腎陰虛為病之本，寒濕、瘀血為病之標(biāo)。治療時(shí)應(yīng)標(biāo)本兼顧、辨證施治，在注重補(bǔ)腎、健脾、養(yǎng)血、益精、生髓等扶正的同時(shí)，兼施散寒除濕、行氣活血、祛瘀止痛等祛邪之法［15］。

研究表明，補(bǔ)腎中藥(杜仲、淫羊藿、牛膝、補(bǔ)骨脂等)對(duì)骨質(zhì)疏松有一定治療作用;其治療機(jī)理是抑制骨吸收，刺激成骨細(xì)胞增殖，產(chǎn)生骨基質(zhì)，使骨代謝轉(zhuǎn)為正態(tài)平衡，在有效維持骨量的同時(shí)，使已丟失的骨質(zhì)在一定程度上得以恢復(fù)。在補(bǔ)腎健骨的同時(shí)，酌加益氣健脾除濕(如黃芪、山藥、黨參、白術(shù)、茯苓)、行氣活血(如枳殼、川芎、當(dāng)歸)、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨(如桑寄生、狗脊)及含礦質(zhì)的藥物(如龍骨、牡蠣)等，可起到標(biāo)本兼治、扶正祛邪之作用。

4 問(wèn)題和展望

目前，BMD仍是臨床診斷骨質(zhì)疏松和評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的金指標(biāo)。研究認(rèn)為，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)低的患者BMD偏低，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較高［16］。Meta分析表明，盡管T2DM患者的BMD多正?；蚋哂谡?，但其骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［17］。這表明不能單用BMD作為評(píng)價(jià)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。在今后的研究中，應(yīng)探索新的、更敏感的指標(biāo)替代BMD用于T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。骨鈣素(OC)由成骨細(xì)胞分泌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OC不僅作用于骨代謝，對(duì)糖和脂肪代謝也起相關(guān)的作用。Toru等［7］研究證實(shí)，血清OC水平與空腹血糖、空腹胰島素、高敏C反應(yīng)蛋白、BMI及體內(nèi)脂肪量呈負(fù)相關(guān)。因此，OC能否聯(lián)合BMD作為評(píng)價(jià)DM患者骨質(zhì)疏松的指標(biāo)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前，雖然抗骨質(zhì)疏松藥物治療DM合并OP的療效確切，但多作用單一、遠(yuǎn)期療效不確切、費(fèi)用較高，且存在便秘、胃腸道等不良反應(yīng);尤其是DM合并胃腸神經(jīng)病變的患者對(duì)藥物的吸收率減低，且服藥后可加重患者的胃腸功能紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥防治DM合并OP具有療效確切、副作用小、價(jià)格低廉的特點(diǎn)，其中中西結(jié)合治療的療效較好，且中醫(yī)藥在治療中可起到增效減毒的作用［18］。但由于系統(tǒng)深入的研究較少，缺少適合我國(guó)國(guó)情的療效確切、價(jià)格低廉、方法易操作、可大范圍推廣的綜合防治方案;因此，我們有必要運(yùn)用中醫(yī)藥理論結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)，探討防治DM合并OP的有效方案。

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