奧美拉唑的安全性評價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)管理

張 婷，梁 偉，劉 芳(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191;.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 10004)

奧美拉唑(omeprazole)是一種用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病(GERD)等疾病的質(zhì)子泵抑制劑，它選擇性抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶，從而對各種刺激因素(組胺、乙酰膽堿、胃泌素等)引起的胃酸分泌都可產(chǎn)生強(qiáng)大的劑量依賴性抑制作用。奧美拉唑是國際上應(yīng)用最廣泛的處方藥之一，并在部分國家已經(jīng)作為非處方藥使用。1979年由瑞典Astra(即現(xiàn)阿斯利康公司)的Ylva Ortengren初次合成，1983年發(fā)現(xiàn)其療效，1987年上市，并于1989年通過美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)首次在美國上市，商品名為Losec/Prilosec(洛賽克)［1］，1991年在我國開始使用。

目前在我國市場上銷售使用的奧美拉唑主要有腸溶片劑、腸溶膠囊、注射用凍干粉針制劑等劑型。除了其原研藥品生產(chǎn)廠家阿斯利康之外，現(xiàn)有20多家企業(yè)生產(chǎn)仿制藥。不同生產(chǎn)廠家藥品說明書存在一定差異，同時(shí)，由于其使用廣泛且不良反應(yīng)較為明確，在臨床中如何規(guī)范、安全使用該藥品是值得醫(yī)務(wù)人員關(guān)注并探討的問題。本文從國內(nèi)外藥品說明書對比分析著手，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析奧美拉唑的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)和配伍禁忌的個(gè)案報(bào)道，最終制定風(fēng)險(xiǎn)管理策略，實(shí)現(xiàn)奧美拉唑的合理應(yīng)用。

1 國內(nèi)外奧美拉唑藥品說明書對比分析

1.1 奧美拉唑藥品說明書中標(biāo)示的適應(yīng)證

對比國內(nèi)外奧美拉唑藥品說明書發(fā)現(xiàn)，原研藥品說明書中適應(yīng)證的各種疾病及其病因描述詳細(xì)準(zhǔn)確。在美國和中國，奧美拉唑批準(zhǔn)的適應(yīng)證存在差異。

美國奧美拉唑(洛賽克)口服劑型批準(zhǔn)適應(yīng)證為主要用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎:與抗菌藥物聯(lián)合用藥，治療感染幽門螺桿菌的十二指腸潰瘍;治療非甾體抗炎藥相關(guān)的消化性潰瘍和胃十二指腸糜爛;預(yù)防非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍、胃十二指腸糜爛或消化不良癥狀;亦用于慢性復(fù)發(fā)性消化性潰瘍和反流性食管炎的維持治療;用于胃-食管反流病的燒心感和反流的對癥治療;用于卓-艾綜合征的治療。與之相比較，國產(chǎn)仿制藥品的說明書內(nèi)容較為簡單和概括，且部分仿制藥品的說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證少于原研產(chǎn)品，如僅標(biāo)注適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征(胃泌素瘤)，或用于胃酸過多引起的燒心和反酸癥狀的短期緩解。

而FDA批準(zhǔn)的奧美拉唑(洛賽克)適應(yīng)證人群包括了兒童，其適應(yīng)證為治療成人十二指腸潰瘍和胃潰瘍;治療成人和兒童GERD和維持糜爛性食管炎愈合;但在＜1歲的兒科患者應(yīng)用中其安全性和效力尚未確定。

在奧美拉唑注射劑型方面，其適應(yīng)證隨廠家不同存在較大差異，國產(chǎn)仿制藥適應(yīng)證最少的為2種，而原研藥適應(yīng)證達(dá)5種。

由此可見，在使用奧美拉唑的過程中，應(yīng)關(guān)注所用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠家，不同廠家藥品的適應(yīng)證存在一些差異，為避免出現(xiàn)超說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證使用藥品的情況，醫(yī)師處方前應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)廠家及藥品說明書，不能一概而論。

1.2 不同廠家口服劑型奧美拉唑說明書比較

對比不同廠家口服劑型奧美拉唑說明書發(fā)現(xiàn)，在藥品性狀描述、用法與用量、特殊人群用藥等方面存在明顯差異。在妊娠哺乳期用藥、用藥注意事項(xiàng)方面，不同廠家說明書之間差異不大，重要信息均有所體現(xiàn);但是在藥品性狀描述、不良反應(yīng)、肝腎功能不全患者和老年人群特殊用藥方面，存在較明顯差異，國產(chǎn)仿制藥說明書信息有待完善;同時(shí)，在用法與用量方面，原研藥說明書具體細(xì)致，這有助于醫(yī)務(wù)人員開展治療工作，但是由于其信息過多且繁雜，不利于患者自行閱讀說明書理解，因此有必要通過采取信息設(shè)計(jì)等手段完善患者教育相關(guān)內(nèi)容，見表1。

表1 不同廠家口服劑型奧美拉唑說明書對比情況Tab 1 Comparison among the package inserts of oral omeprazole from different manufacturers

1.3 不同廠家注射劑型奧美拉唑說明書比較

對比不同廠家注射劑型奧美拉唑說明書，重點(diǎn)關(guān)注與注射給藥方式相關(guān)的信息。溶劑選擇均為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 mL，但在是否配備專用溶劑、配置后穩(wěn)定時(shí)間以及配伍禁忌方面，不同廠家說明書存在較大差異。對于配置后溶液穩(wěn)定時(shí)間，不同廠家奧美拉唑存在較明顯差異，因此臨床使用中應(yīng)關(guān)注藥品生產(chǎn)廠家，并盡可能做到現(xiàn)配先用;對于部分廠家未提及配伍禁忌情況時(shí)，分析其可能未進(jìn)行相關(guān)研究，因此仍應(yīng)嚴(yán)格避免與其他藥物混合使用的情況出現(xiàn)，見表2。

2 奧美拉唑的ADR監(jiān)測情況

2.1 奧美拉唑(洛賽克)臨床試驗(yàn)中觀察到的ADR

來自全世界各地的3 096例(465例來自美國的研究，2 631例來自國際研究)［2］的奧美拉唑緩釋膠囊臨床試驗(yàn)中，最常見的ADR報(bào)告(即單一癥狀發(fā)病率≥2%)包括頭痛(6.9%)、腹痛(5.2%)、惡心(4.0%)、腹瀉(3.7%)、嘔吐(3.2%)和脹氣(2.7%);其他ADR發(fā)生率≥1%的包括酸反流(1.9%)、上呼吸道感染(1.9%)、便秘(1.5%)、頭暈(1.5%)、皮疹(1.5%)、乏力(1.3%)、背部疼痛(1.1%)以及咳嗽(1.1%)。臨床試驗(yàn)中＞65歲患者的安全資料與65歲或以下的患者相似，在兒童患者服用奧美拉唑緩釋膠囊的臨床試驗(yàn)的安全性與成人患者是相似的。然而，兒童患者特有的不良反應(yīng)報(bào)道為呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，同時(shí)在1至＜2和2～16歲年齡組(分別為75.0%和18.5%)發(fā)生;同樣，發(fā)熱還經(jīng)常在1～2歲年齡組(33.0%)中發(fā)生，意外傷害在2～16歲年齡組(3.8%)中有報(bào)道。與單獨(dú)使用奧美拉唑相比，在與其他藥物聯(lián)合使用的療法中，未見到觀察到新的ADR;奧美拉唑的ADR多為輕度，集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，見表3。

表2 不同廠家注射劑型奧美拉唑說明書對比情況Tab 2 Comparison among the package inserts of omeprazole for injection from different manufacturers

表3 奧美拉唑不同聯(lián)合用藥致ADR情況Tab 3 Adverse reactions induced by drug combination of omeprazole

2.2 奧美拉唑藥品說明書中標(biāo)示的ADR

查閱不同廠家奧美拉唑說明書發(fā)現(xiàn)其ADR通常是輕微和可逆的，與劑量無關(guān)，具體ADR及發(fā)生頻率見表4。其中原研奧美拉唑說明書中所標(biāo)示的ADR種類和仿制藥說明書所標(biāo)示的幾乎相同，只是種類略多于國內(nèi)，而且把ADR按照發(fā)生率分為常見、偶見和罕見3大類。

2.3 奧美拉唑國內(nèi)ADR監(jiān)測情況

2.3.1 資料來源:檢索《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》，時(shí)間為1991—2011年，為避免遺漏，采用篇名檢索“奧美拉唑”，共檢索出2 899篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要除外基礎(chǔ)研究和療效研究以及重復(fù)文獻(xiàn)后，選擇國內(nèi)ADR的個(gè)案報(bào)道103篇。對收集到的有關(guān)奧美拉唑ADR文獻(xiàn)中的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共178例，統(tǒng)計(jì)分析ADR出現(xiàn)的時(shí)間、類型、累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)。

2.3.2 出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間:178例ADR報(bào)告中，首次用藥即出現(xiàn)者23例(占12.9%);最快為首次用藥后2 min即出現(xiàn)ADR［3］。

表4 奧美拉唑說明書中標(biāo)示的情況Tab 4 Labeling of adverse reactions in package inserts of omeprazole

2.3.3 ADR的類型分布和臨床表現(xiàn):分析ADR發(fā)生的給藥途徑發(fā)現(xiàn)，除了2例聯(lián)合靜脈和口服給藥，以及19例給藥途徑描述不詳外，在剩余的157例中，靜脈用藥38例，占24.2%。在靜脈用藥發(fā)生的ADR中，又以過敏性休克和血液系統(tǒng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少為主。奧美拉唑致ADR發(fā)生的類型、累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見表5，從表中可知，血液系統(tǒng)ADR居首位，有48例，占26.97%，主要為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少;其次為過敏反應(yīng)，有35例，占19.66%。

3 奧美拉唑的配伍禁忌

3.1 資料來源

檢索《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》，時(shí)間為1991—2011年，采用篇名檢索，檢索詞為“奧美拉唑”、“洛賽克”和“配伍”。共檢索出71篇文獻(xiàn)，剔除4篇奧美拉唑治療效果評價(jià)文獻(xiàn)以及1篇藥物相互作用文獻(xiàn)。在剩余的66篇參考文獻(xiàn)中，其中綜述或總結(jié)型文獻(xiàn)2篇;與奧美拉唑相關(guān)的配伍禁忌個(gè)案報(bào)道41篇，其中23篇文獻(xiàn)對出現(xiàn)配伍禁忌的情況進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn);另外23篇文獻(xiàn)為實(shí)驗(yàn)性研究，通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與奧美拉唑相關(guān)的配伍問題。

表5 奧美拉唑致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5 Organs and(or)systems involved in the adverse reaction of omeprazole and its clinical presentation

3.2 與奧美拉唑存在配伍禁忌的藥物

相關(guān)研究針對奧美拉唑的體外配伍情況進(jìn)行了分析，同時(shí)結(jié)合個(gè)案報(bào)道，總結(jié)與奧美拉唑存在配伍禁忌的藥物，見表6。侯曉青等［4］對奧美拉唑與9種常用注射劑的研究中分析了奧美拉唑與注射用甘草酸二銨(甘利欣)、參麥注射液、生脈注射液、利巴韋林注射液、清開靈注射液、注射用乙酰谷酰胺、注射用阿糖胞苷、注射用生長素、華蟾素注射液體外配伍穩(wěn)定性，結(jié)果顯示穩(wěn)定性較好，但是由于該研究報(bào)道中未提及對溶液的外觀觀察情況，因此有待通過進(jìn)一步分析確定其配伍的合理性。

表6 與奧美拉唑存在配伍禁忌的藥品Tab 6 Drugs with incompatibility with omeprazole

3.3 奧美拉唑出現(xiàn)配伍禁忌情況的分析

在38例奧美拉唑相關(guān)的配伍禁忌個(gè)案報(bào)道中，對藥品調(diào)配和給藥方法進(jìn)行分析，結(jié)果見圖1，其中由于前后2組輸液接續(xù)輸注產(chǎn)生輸液管內(nèi)或莫菲管內(nèi)的變色或渾濁現(xiàn)象占據(jù)比例最高，達(dá)58.54%。

圖1 配伍禁忌情況分析圖Fig 1 Analysis chart of compatibility

3.4 奧美拉唑的配置溶劑選擇

多項(xiàng)研究均表明pH值對奧美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性影響很大。盡管奧美拉唑的說明書中注明可選擇0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，但陳玫紅等［5］的研究結(jié)果顯示5%葡萄糖注射液配伍3 h后溶液呈微黃色，5 h后呈淡黃色。10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、果糖注射液、復(fù)方氨基酸注射液均與奧美拉唑存在配伍禁忌，臨床應(yīng)用時(shí)不宜選為奧美拉唑的溶劑。在溶劑的體積方面，若選用250或500 mL的溶劑，由于液體容量增大，導(dǎo)致pH值降低，使藥物與溶劑配伍穩(wěn)定性變差，因此，臨床上一般宜選用100 mL的溶劑與之配伍［6］。同時(shí)溶解該藥時(shí)也不可與其他注射液共用注射器［7］，并應(yīng)嚴(yán)格按照使用說明操作，以避免出現(xiàn)重溶藥液變質(zhì)、降效。

4 奧美拉唑的風(fēng)險(xiǎn)管理建議

4.1 嚴(yán)格把握適應(yīng)證

由于不同廠家不同劑型的奧美拉唑適應(yīng)證存在明顯差異，因此臨床使用過程中，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，避免超適應(yīng)證用藥情況出現(xiàn)。

4.2 關(guān)注特殊人群用藥

由于大多數(shù)仿制藥奧美拉唑說明書中對于特殊人群用藥的描述較為含糊，即便是原研奧美拉唑，其中文說明書中的敘述也較為簡單，因此在特殊人群，尤其是肝腎功能不全患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童應(yīng)用時(shí)，應(yīng)在權(quán)衡利弊并有積極的證據(jù)支持的情況下使用。

奧美拉唑主要經(jīng)CYP2C19代謝，由于CYP2C19具有基因多態(tài)性，因此不同基因型人群其奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)存在差異，針對中國人的研究亦顯示CYP2C19基因多態(tài)性對奧美拉唑在中國人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響［8，9］。

與此同時(shí)，F(xiàn)DA于2009年發(fā)出警告，奧美拉唑可通過抑制CYP2C19酶而降低氯吡格雷活性代謝物水平，從而導(dǎo)致氯吡格雷的活性降低［10］。因此，在臨床中應(yīng)充分考慮藥物相互作用的潛在不良影響。

4.3 不良反應(yīng)的監(jiān)測

奧美拉唑的不良反應(yīng)多較緩和，多數(shù)情況可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。對于部分嚴(yán)重不良反應(yīng)如過敏性休克，分析其多為靜脈給藥時(shí)出現(xiàn)，因此在首次給予奧美拉唑靜脈用藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者情況，及時(shí)處置。對于少數(shù)罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如間質(zhì)性腎炎，其往往出現(xiàn)在治療后的2周至6個(gè)月，因此對于需長期服用奧美拉唑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。

4.4 靜脈用藥

推薦注射用奧美拉唑的溶劑選擇為0.9%氯化鈉注射液100 mL，同時(shí)采用單一注射器配置1袋奧美拉唑輸液，避免交叉配置不同藥品?；颊咭瞬捎渺o脈滴注的方式，在滴注奧美拉唑前后采用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行沖管，以避免輸液器內(nèi)產(chǎn)生配伍變化。在靜脈滴注奧美拉唑時(shí)，避免通過莫菲管入壺給予其他藥物。臨床應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注不同生產(chǎn)廠家輸液配置后保存時(shí)間的差異，盡量做到現(xiàn)配現(xiàn)用。

［1］ Ganfyd.Category:Proton pump inhibitors［EB/OL］.http://www.ganfyd.org/index.php?title=Proton_pump _inhibitors，2009-08-07/20120502.

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［9］ 胡祥鵬，許建明，胡詠梅.CYP2C19基因多態(tài)性對奧美拉唑在中國人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(10):1210-1213.

［10］ FDA Public Health Advisory:Updated Safety Information about a drug interaction between Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole(marketed as Prilosec and Prilosec OTC)［EB/OL］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers/DrugSafetyInformation for Heathcare Professionals/PublicHealth Advisories/ucm 190825.htm.2009-11-17/20120610.