熱性驚厥病因?qū)W研究進(jìn)展

吳花榮 吳文媛

(1.內(nèi)蒙古呼倫貝爾市鄂溫克旗旗人民醫(yī)院兒科; 2.內(nèi)蒙古海拉爾區(qū)醫(yī)院兒科 內(nèi)蒙古呼倫貝爾 021110)

熱性驚厥是兒童發(fā)育過程中常見的疾病。早在公元前5世紀(jì)希波克拉底就記錄了兒童驚厥與發(fā)熱有關(guān),1929年Faerber首先命名熱性驚厥,但是直到上世紀(jì)80年代FS才被認(rèn)為是區(qū)別于其他類型驚厥的兒童早期的獨(dú)立癥候群。關(guān)于FS的定義目前尚未統(tǒng)一,美國國立衛(wèi)生院的定義是發(fā)生于3個(gè)月～5歲與發(fā)熱有關(guān)的兒童驚厥,而國際抗癲癇聯(lián)盟的定義為發(fā)生于＞1月齡兒童的伴有非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性發(fā)熱的驚厥,不伴有新生兒驚厥病史,排除其他病因。在我國多數(shù)學(xué)者認(rèn)為FS是指6個(gè)月～5歲間這一年齡階段兒童在急性發(fā)熱中發(fā)生的癲癇樣發(fā)作性疾病。1985年的國際癲癇及癲癇綜合征分類中將FS歸屬于特殊類型的癲癇,但2001年該分類將熱性驚厥列為伴有不診斷為癲癇的癲癇樣發(fā)作性疾病。由于熱性驚厥是兒科常見急癥,本文對其病因?qū)W研究進(jìn)展綜述如下。

1 感染

在美國2歲以內(nèi)首次熱性驚厥兒有近1/3與人類皰疹病毒-6感染有關(guān),亞洲國家則以流感病毒A感染引起者多見。香港的一項(xiàng)研究表明患FS住院兒童流感病毒A感染率高于副流感病毒和腺病毒,并且驚厥的反復(fù)發(fā)作和多發(fā)驚厥中流感病毒感染率高于副流感病毒和腺病毒。在流感的高發(fā)月份,有35%～44%的熱性驚厥是由流感病毒感染引起。Kwong KL[1]等對伴流感病毒A感染與不伴該病毒感染的熱性驚厥患兒進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn):前者最高體溫高于后者,驚厥開始前的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間短于后者,部分性發(fā)作更頻繁,并且認(rèn)為流感疫苗接種尤其是在有熱性驚厥病史的患兒可能對熱性驚厥發(fā)作有預(yù)防作用。日本關(guān)于流感相關(guān)腦病的報(bào)道提示流感病毒可能有嗜神經(jīng)性,因此熱性驚厥可能是流感病毒感染的并發(fā)癥。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在流感病毒A感染所致的熱性驚厥患者中α-干擾素水平較高,此外還有關(guān)于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液中發(fā)現(xiàn)病毒抗原的報(bào)道。因此病毒感染引發(fā)熱性驚厥的可能因素包括:發(fā)熱的程度、具有嗜神經(jīng)性的病毒導(dǎo)致未被識(shí)別的腦炎或腦病、細(xì)胞因子的放大效應(yīng)和異常免疫反應(yīng)。也有研究指出肺炎球菌感染可能是熱性驚厥的重要原因,其他如金葡菌、沙門氏菌和嗜血桿菌感染也可能與熱性驚厥有關(guān)。

2 遺傳

熱性驚厥的發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象,24%的熱性驚厥患兒有家族史,4%有癲癇家族史,多數(shù)呈多基因遺傳,少數(shù)為常染色體顯性遺傳。近幾年,隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,有些病變基因已經(jīng)定位。FEB5與單純型熱性驚厥有關(guān),FEB2與復(fù)雜型有關(guān),FEB1、FEB3、FEB4出現(xiàn)在發(fā)展成為無熱驚厥患兒的多數(shù)家族中。SCN1A基因突變引起的人類Nav1.1通道I區(qū)域的第一個(gè)跨膜部分的氨基酸發(fā)生變化與家族性SFS有關(guān)。編碼神經(jīng)元電壓依賴性II型Na+通道α亞單位SCN2A基因突變引起氨基酸易位,這種突變后的通道失活要慢于野生型Na+通道,長期處于開放狀態(tài)的R187W通道增加了Na+內(nèi)流,提高了神經(jīng)元的興奮性從而導(dǎo)致驚厥發(fā)生。在全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥的家族中發(fā)現(xiàn)編碼電壓門控Na+通道β1亞單位的基因和GABAA受體γ2亞單位基因突變。

3 年齡

80%～85%的FS發(fā)生于6個(gè)月～3歲之間的兒童,發(fā)病率最高的年齡中位數(shù)為18個(gè)月。驚厥可能是嬰幼兒發(fā)育不成熟的大腦對發(fā)熱的產(chǎn)生的反應(yīng),雖然確切機(jī)制尚不清楚但動(dòng)物模型證明處于發(fā)育中的神經(jīng)元興奮性增高。幼鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體溫升高引起呼吸頻率加快導(dǎo)致呼吸性堿中毒,而PH值升高導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加,pH值升高0.2～0.3單位就可引發(fā)驚厥發(fā)作。應(yīng)用5%CO2控制堿中毒,20s后可以終止發(fā)作。CO2還可以通過上調(diào)Ih電流并且上調(diào)CB1受體表達(dá)兩個(gè)長效途徑終止熱性驚厥發(fā)作。該實(shí)驗(yàn)提示了熱性驚厥的發(fā)作機(jī)制和可能的新的治療途徑。

4 接種疫苗

在接種白-百-破疫苗1～3d內(nèi)使兒童患熱性驚厥的危險(xiǎn)增加4倍。接種麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗使患熱性驚厥的危險(xiǎn)增加1.5～3倍,發(fā)病高峰在注射疫苗后1～2周,因此接種疫苗可能是引起FS的原因之一。但Barlow等研究發(fā)現(xiàn):接種DTP和MMR者熱性驚厥的發(fā)生率分別是6～9/10萬和25～34/10萬兒童,與未接種者相比,FS的發(fā)生率差異無顯著性;接種后出現(xiàn)熱性驚厥者其癲癇和神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生率也未增加,雖然接種DTP和MMR后特定時(shí)間內(nèi)熱性驚厥的發(fā)生率升高,但不會(huì)導(dǎo)致長期有害后果。

5 血液離子水平

有報(bào)道熱性驚厥患兒血漿鐵蛋白水平較低,說明熱性驚厥與鐵元素缺乏有關(guān)。在地中海貧血患兒熱性驚厥的發(fā)生率較低,推測鐵超載可能是預(yù)防發(fā)作的主要因素。Mollah MA等發(fā)現(xiàn)熱性驚厥患兒的血清和腦脊液鋅含量低于正常水平。通常認(rèn)為熱性驚厥的發(fā)生是由于兒童腦發(fā)育不成熟,神經(jīng)元異常放電所致,而觸發(fā)放電的內(nèi)向電流由鈣離子所傳遞。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)熱性驚厥患兒血清鈣含量下降,與對照組比較有顯著性差異,提出血清鈣含量下降可能是誘發(fā)驚厥發(fā)作原因之一。

6 其他

在亞洲國家首先發(fā)現(xiàn)了輕度胃腸炎與無熱驚厥有關(guān),最近在英國的白種兒童中也有相似報(bào)道,Uemura等通過一項(xiàng)大的系列研究發(fā)現(xiàn)病毒性胃腸炎與兒童無熱或熱性驚厥有關(guān)。在流感病毒感染者伴有胃腸炎時(shí)發(fā)生FS的風(fēng)險(xiǎn)更高。Robert Sunderl等對1973～1977年生于英國謝菲爾德的1歲以內(nèi)首次熱性驚厥發(fā)作入院的兒童為對象進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)為季節(jié)影響熱性驚厥發(fā)病。但是由于熱性驚厥由發(fā)熱引起,而機(jī)體對發(fā)熱的反應(yīng)各異且引起發(fā)熱的病因不同,所以季節(jié)與熱性驚厥的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。此外地理環(huán)境、營養(yǎng)因素和晝夜節(jié)律等也可能影響熱性驚厥發(fā)病。熱性驚厥的發(fā)病與免疫機(jī)制的關(guān)系尚未清楚,部分兒童的熱性驚厥易感性可能與血清IgA水平低下有關(guān)。目前,關(guān)于上述各種因素和熱性驚厥關(guān)系仍存在爭議,引起熱性驚厥的確切病因及其發(fā)病機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。

[1]Kwong KL,Lam SY,Que TL,Wong SN.Influenza A and febrile seizures in childhood[J].Pediatr Neurol,2006,35:395～399.