對我國體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核中發(fā)現(xiàn)問題的統(tǒng)計分析

【作 者】田少雷

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心，北京市，100061

0 引言

體外診斷試劑是指可單獨使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用, 在疾病的預防、診斷、治療監(jiān)測、預后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預測過程中，用于對人體樣本(各種體液、細胞、組織樣本等)進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品(物)、質(zhì)控品(物)等。在1999年至2007年期間，我國體外診斷試劑從監(jiān)管屬性上被分成兩大類，分別隸屬醫(yī)療器械和藥品監(jiān)管。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年4月19日發(fā)布了《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》[1]，自同年6月1日開始，除了國家法定用于血源篩選和采用放射性核素標記的體外診斷試劑外，絕大部分體外診斷試劑，包括原來歸藥品管理的體外診斷試劑均劃歸醫(yī)療器械管理。由于體外診斷試劑在疾病預防、臨床診斷、治療后療效評價和不良反應監(jiān)測等方面發(fā)揮著不可替代的作用，因此體外診斷試劑的質(zhì)量，包括靈敏性、特異性、準確性和穩(wěn)定性等方面對保障人民群眾的安全健康至關(guān)重要。而其生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和有效運行，則是體外診斷試劑質(zhì)量的重要保證。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年4月29日發(fā)布了《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施規(guī)定（試行）》[2]（以下簡稱“《考核規(guī)定》”）、《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）》[3]（以下簡稱“《實施細則》”）和《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評定標準（試行）》[4]（以下簡稱“《考核標準》”），自發(fā)布之日起開始受理并實施對體外診斷試劑申報注冊（包括首次注冊和重新注冊）產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系考核（以下簡稱“體系考核”）。根據(jù)《考核規(guī)定》的事權(quán)劃分，三類產(chǎn)品中與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑，與血型、組織配型相關(guān)的試劑以及與變態(tài)反應、過敏原相關(guān)的試劑由國家局藥品認證管理中心組織考核，而除此之外的三類和二類試劑由省、自治區(qū)、直轄市局組織考核。迄今，《考核規(guī)定》已實施近5年，無疑對我國體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系的建設(shè)起到了很好的促進作用。為了對我國體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)狀有一個較為全面和客觀的了解，以發(fā)現(xiàn)存在的薄弱環(huán)節(jié)和主要問題，本文對2011年下半年接受國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心體系考核的49家企業(yè)在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題進行了統(tǒng)計分析，現(xiàn)報導如下。

1 資料與方法

1.1 資料

2011年7月至12月接受國家局藥品認證管理中心組織的質(zhì)量管理體系考核的49家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)。企業(yè)所屬轄區(qū)包括北京市、上海市、江蘇省、浙江省等8省市(見表1)。這些企業(yè)接受體系考核的目的包括首次注冊、重新注冊或二者兼而有之(見表2)；申請考核產(chǎn)品的類別主要是酶聯(lián)免疫法、PCR法、膠體金法、熒光分析法及部分其他方法的產(chǎn)品。

表1 企業(yè)屬地分布情況Tab.1 Zone distribution of inspected enterprises

表2 考核目的分布情況Tab.2 Distribution on inspection aims

1.2 方法

對上述49家企業(yè)在接受體系考核現(xiàn)場檢查時，發(fā)現(xiàn)的問題采用Excel 2007軟件進行了統(tǒng)計分析。內(nèi)容包括(1)被考核企業(yè)缺陷項的分布情況；(2) 發(fā)現(xiàn)問題在《考核標準》10個部分的分布情況；(3)《考核標準》各部分發(fā)現(xiàn)問題涉及檢查條款集中程度；(4)《考核標準》各部分的高頻次問題涉及條款情況等。

在進行統(tǒng)計時，考慮了以下兩點：(1)現(xiàn)行《考核標準》分為十一部分，但考慮到第十一部分，即“附錄A、凈化車間環(huán)境與控制要求”，實際上是第二部分“設(shè)施、設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境控制”的延伸條款，在統(tǒng)計處理時將該部分并入后者統(tǒng)計；(2)《考核標準》中累計考核條款156項，其中重點條款39項，一般條款117項，在計算累計百分率時以此作為基數(shù)計算，但考慮到各被考核企業(yè)在現(xiàn)場檢查時的適用條款數(shù)量不盡相同，因此其缺陷率以實際適用條款數(shù)作為基數(shù)計算。

2 結(jié)果

2.1 缺陷項在被考核企業(yè)中的分布情況

對49家企業(yè)體系考核現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題條款(缺陷項)占總檢查條款數(shù)的百分率(缺陷率)的統(tǒng)計情況和缺陷率的分布情況分別見表3和表4。

2.2 發(fā)現(xiàn)問題在《考核標準》各部分的分布

對49家企業(yè)發(fā)現(xiàn)問題在《考核標準》各部分分布情況的統(tǒng)計分析結(jié)果列于表5。

2.3《考核標準》各部分發(fā)現(xiàn)的高頻次問題

對《考核標準》各部分發(fā)現(xiàn)的高頻次問題（出現(xiàn)頻率大于10%）涉及條款的統(tǒng)計結(jié)果列于表6。

3 討論

3.1 質(zhì)量管理體系的整體狀況

從表3、表4數(shù)據(jù)可得出兩點結(jié)論：(1)我國質(zhì)量管理體系較為健全和完善的體外診斷試劑企業(yè)占了較大比例。從缺陷率的分布情況看，被考核企業(yè)中總?cè)毕萋市∮?0%的企業(yè)占被考核企業(yè)數(shù)67%，小于15%的企業(yè)占88%，而大于15%的企業(yè)數(shù)僅占12%，說明經(jīng)過近年來企業(yè)的努力和體系考核工作的實施，我國體外診斷試劑企業(yè)質(zhì)量管理體系的總體水平有較大的提升；(2)不同企業(yè)質(zhì)量管理水平差距較大。從考核企業(yè)在缺陷率均值兩邊的分布情況看，缺陷率大于均值（8.1%）的企業(yè)占38.8%，而小于均值的企業(yè)占61.2%。二者明顯偏離正態(tài)分布，說明質(zhì)量管理體系較弱的少數(shù)企業(yè)存在較多的問題。而且，最好與最差的企業(yè)相比，后者的總?cè)毕萋时惹罢吒叱鼋?0倍，即使考慮到不同檢查組檢查水平的差異，仍表明強弱企業(yè)的兩級分化情況嚴重。實際情況也的確如此，后者是新建企業(yè)，質(zhì)量管理體系尚不健全，而前者建廠較早且經(jīng)過多次體現(xiàn)考核考核后的整改，質(zhì)量管理體系已達到了很好的提高。

表3 企業(yè)缺陷率統(tǒng)計Tab.3 Statistics of defect rates

表4 企業(yè)缺陷率分布Tab.4 Distribution of defect rates

表5 發(fā)現(xiàn)問題在《考核標準》各部分的分布情況Tab.5 Distribution of fi ndings related to ten parts of Inspection standards

3.2 質(zhì)量管理體系考核標準的合理性

從體系考核結(jié)果看，考核結(jié)論為一次通過的占81.6%，而整改后復核通過和不通過的分別占16.3%和2%，該數(shù)據(jù)表明一次通過率明顯較高。根據(jù)現(xiàn)行《考核標準》，對未被發(fā)現(xiàn)重點缺陷的企業(yè)，只有在其一般缺陷率超過25%時考核結(jié)果才為“整改后復核”，一般缺陷率超過47%時考核結(jié)果才為“不通過”。而本研究的數(shù)據(jù)表明，在49家企業(yè)中出現(xiàn)這兩種情況的幾率為0。而且，由于檢查組在現(xiàn)場檢查中又不同程度地存在輕易不敢碰重點項的傾向性，這樣就使得現(xiàn)行判定標準顯得較為寬松，直接影響到通過體系考核來淘汰掉低水平的企業(yè)。國家食品藥品監(jiān)督管理局2009年12月發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，無菌和植入性醫(yī)療器械的檢查標準均已將相應的判定標準調(diào)低到10%。因此，也非常有必要盡快修訂體外診斷試劑體系考核標準。根據(jù)表4中企業(yè)缺陷率的分布情況，如將無嚴重缺陷項時的一般缺陷率小于15%作為通過的標準較為適宜。

3.3 質(zhì)量管理體系中的薄弱環(huán)節(jié)

根據(jù)《實施細則》，體外診斷試劑質(zhì)量管理體系的10個環(huán)節(jié)分別對應《考核標準》的10個部分。在對其中的薄弱環(huán)節(jié)進行分析時，由于各部分條款的權(quán)重大相徑庭，如果僅比較各部分發(fā)現(xiàn)問題占全部問題數(shù)的算術(shù)百分率是很不科學的，因此需要進行加權(quán)處理。從表5可以看出，各部分發(fā)現(xiàn)問題數(shù)在全部問題中的百分比經(jīng)加權(quán)處理后從大到小依次為文件與記錄控制、設(shè)計控制與過程驗證、生產(chǎn)過程控制、檢驗與質(zhì)量控制、設(shè)施、設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境控制（含附件A）、產(chǎn)品銷售與客戶服務、組織結(jié)構(gòu)、人員與質(zhì)量管理職責、采購控制、不合格品控制、糾正與預防措施和不良事件與質(zhì)量事故報告。該結(jié)果與該部分每條問題出現(xiàn)的平均頻次的統(tǒng)計結(jié)果相一致，二者均反映了我國現(xiàn)行體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系各環(huán)節(jié)的薄弱程度，即目前我國體外診斷試劑質(zhì)量管理體系存在問題最多或者說最為薄弱的環(huán)節(jié)是文件與記錄控制，其次為設(shè)計控制與過程驗證、生產(chǎn)過程控制、檢驗與質(zhì)量控制、設(shè)施設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境控制部分。劉歆[6]等人報道體外診斷試劑企業(yè)在質(zhì)量管理體系方面存在輕設(shè)計重生產(chǎn)和檢測、輕過程控制重檢測結(jié)果和輕文件記錄重操作等問題，與我們的結(jié)論較為吻合。

該問題必須引起國內(nèi)該行業(yè)的足夠重視。眾所周知，文件和記錄控制應當是整個質(zhì)量管理體系的核心部分。質(zhì)量管理體系文件（包括質(zhì)量目標和方針、質(zhì)量手冊、程序、作業(yè)指導書（規(guī)范）、標準和記錄文件等）是質(zhì)量管理體系各項工作實施的依據(jù)和證據(jù)，也是檢查員進行現(xiàn)場檢查的主要依據(jù)。記錄是一種特殊的文件，其特殊性表現(xiàn)在記錄文件往往是預先制訂的正式表格，一旦填寫完畢就轉(zhuǎn)變?yōu)橛涗浀姆懂?，既起到提供所完成活動的證據(jù)作用，也是分析查找質(zhì)量問題原因的主要依據(jù)。因此，文件和記錄雖屬于質(zhì)量管理體系的“軟件”，卻往往起著“龍骨”的關(guān)鍵作用，對文件與記錄的不重視必然會影響到質(zhì)量管理體系的各主要環(huán)節(jié)的正常運行。而設(shè)計控制、生產(chǎn)控制、檢驗控制等環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)較多的問題也往往體現(xiàn)在相應管理文件的不規(guī)范、執(zhí)行不嚴格和記錄不健全上，從而構(gòu)成了質(zhì)量管理體系的最大問題。

3.4 質(zhì)量管理體系中需要全面監(jiān)控的環(huán)節(jié)

在《考核標準》的10個部分中，每個部分發(fā)現(xiàn)問題涉及檢查條款占該部分條款總數(shù)的比例，反映了相應部分發(fā)生問題的集中程度，比值越小，表明該部分問題條款分布越集中，反之亦然。從表5可以看出，第(3)、第(8)部分發(fā)現(xiàn)問題涉及到二者的全部條款；而第(1)、第(2)、第(4)、第(5)、第(6)、第(7)部分涉及到這些部分2/3以上的條款；第(9)和第(10)部分僅涉及1/2的條款。

以上結(jié)果提示，在對體外診斷試劑企業(yè)進行現(xiàn)場檢查時，針對《考核標準》各部分的檢查策略和方法應有所不同。在對文件與記錄控制、產(chǎn)品銷售與客戶服務、設(shè)計控制與過程驗證、生產(chǎn)過程控制、采購控制和組織結(jié)構(gòu)、人員與質(zhì)量管理職責等部分檢查時，宜采用全面檢查的策略和方法，以免遺漏重要缺陷，而對其余部分的檢查則宜采用有所側(cè)重的策略，以提高檢查效率。

3.5 質(zhì)量管理體系各環(huán)節(jié)的重點監(jiān)控條款和易發(fā)問題

從表6可見，《考核標準》各部分發(fā)現(xiàn)的高頻次問題（發(fā)現(xiàn)頻率＞10%）涉及的檢查條款數(shù)最多的是第二部分（包括附錄A），其次是第六、第七部分，再次為第一、三、四部分。這些問題高發(fā)條款構(gòu)成了影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要風險點，應當是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系完善和整改方面必須重點關(guān)注的內(nèi)容，也應當是各級監(jiān)管部門在以后的體系考核或日常監(jiān)督中應當重點關(guān)注的條款。

體系考核發(fā)現(xiàn)的高頻次問題，分述在下。

(1) 在人員、組織結(jié)構(gòu)與管理職責方面：相關(guān)部門和人員的質(zhì)量管理職責不明確，企業(yè)最高管理者和管理者代表對醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)和相關(guān)標準不熟悉，對生產(chǎn)和檢驗人員的崗前專門培訓不足，對《實施細則》培訓不到位等。

(2) 在設(shè)施、設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境控制方面：生產(chǎn)、研發(fā)和檢驗區(qū)域不獨立，倉儲區(qū)管理混亂，對物料的名稱、批號、有效期和檢驗狀態(tài)等標識不清晰，缺乏通風和防蟲，防鼠設(shè)施，對生產(chǎn)設(shè)備有效性驗證不夠；對有特殊要求的儀器的放置和維護不符合要求；潔凈區(qū)未配置有效的空氣消毒裝置；潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生工具和人員的工作服不符合要求；潔凈區(qū)內(nèi)安裝的水池、地漏對物料存在污染風險；未對進入潔凈區(qū)的人員進行控制；對潔凈區(qū)的定期消毒執(zhí)行不嚴格；未對潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的頻次進行驗證等。

(3) 在文件與記錄控制方面：企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系文件操作性差；企業(yè)建立的文件管理制度內(nèi)容缺失，執(zhí)行不嚴格；在工作現(xiàn)場放置的文件為非受控版本或未放置相應的操作規(guī)程或作業(yè)指導書；記錄文件缺失，填寫內(nèi)容不全，缺乏可追溯性。

表6 各部分高頻次問題涉及《考核標準》的條款Tab.6 Articles related to high frequent fi ndings involving in Inspection standards

(4) 在設(shè)計控制與驗證方面：未根據(jù)本企業(yè)產(chǎn)品的實際情況對產(chǎn)品及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用過程中的風險進行有效分析和控制；驗證工作存在較多的漏洞等。

(5) 在采購控制方面：未對列入《合格供方名錄》中的供方進行定期評估或評估流于形式；與合格供方簽署的合同或協(xié)議對物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性要求不清晰；不同性狀和存儲要求的物料未嚴格分類存放等。

(6) 在生產(chǎn)過程控制方面：未明確生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的適用范圍和技術(shù)要求；生產(chǎn)和檢驗設(shè)備的維修、保養(yǎng)和驗證制度不健全或執(zhí)行不嚴格；制定的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備和器具的清潔規(guī)程存在問題或不能嚴格執(zhí)行；不能按規(guī)定的周期和項目對生產(chǎn)環(huán)境，特別是潔凈環(huán)境進行監(jiān)測或監(jiān)測記錄不完善；物料平衡方面存在較多的問題；在不同品種同時生產(chǎn)時有效隔離不夠，存在相互混淆和污染的風險；在一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后未按照要求進行清場；未對診斷試劑的內(nèi)包裝材料進行驗證等。

(7) 在檢驗與質(zhì)量控制方面：企業(yè)未明確規(guī)定在搬運、維護期間對檢測設(shè)備的防護要求，或防護規(guī)程的適用范圍沒有覆蓋所有的檢測設(shè)備；檢驗設(shè)備投入使用前未根據(jù)需要進行校準；當發(fā)現(xiàn)檢測設(shè)備不符合要求時，未對此前檢測結(jié)果的有效性進行評估并采取糾正措施；校準品和質(zhì)控品的臺賬及其使用記錄中缺乏來源、效期、主要技術(shù)指標、保存狀態(tài)等信息；留樣品臺帳不健全，留樣記錄信息不完整，缺少效期、檢驗日期、檢驗人和檢驗結(jié)果等必要信息；留樣觀察規(guī)程中缺乏對留樣結(jié)果進行匯總、分析及歸檔的規(guī)定；留樣記錄的可追溯性差；定期內(nèi)審工作不到位等。

(8) 在銷售與客戶服務控制方面：未指定負責調(diào)查、接收、評價和處理顧客反饋意見的部門；對用戶的反饋信息不能及時通報相關(guān)部門并采取必要的糾正和預防措施。

(9) 在不合格品控制方面：對不合格品的評審未進行規(guī)定或不能很好地執(zhí)行規(guī)定；對不合格品的原因分析不夠或未采取相應的糾正和預防措施等。

4 結(jié)語

本文研究結(jié)果表明：我國體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施以來，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系整體水平有較大的提升，但不同企業(yè)的發(fā)展水平很不均衡?，F(xiàn)行質(zhì)量管理體系的考核標準已與現(xiàn)行企業(yè)的實際狀況和監(jiān)管要求不相適應，需要盡快修訂。我國現(xiàn)行質(zhì)量管理體系存在的主要薄弱環(huán)節(jié)是文件和記錄控制、設(shè)計控制和驗證、生產(chǎn)過程控制、檢驗與質(zhì)量控制等，這些環(huán)節(jié)應當作為我國體外診斷試劑企業(yè)對質(zhì)量管理體系進行完善和監(jiān)管部門實施監(jiān)管的重點環(huán)節(jié)。監(jiān)管部門在質(zhì)量管理體系考核和日常監(jiān)督時，應根據(jù)質(zhì)量管理體系各部分的薄弱程度和問題發(fā)生的頻率，在檢查重點、策略和方法上有所區(qū)別，以提高監(jiān)管效率。企業(yè)在今后的質(zhì)量管理體系完善中也應當重點關(guān)注那些易發(fā)性、多發(fā)性問題，以真正控制和避免產(chǎn)品的質(zhì)量風險，保證體外診斷試劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）[R]. 2007

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實施規(guī)定（試行）[R]. 2007

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）[R]. 2007

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核評定標準（試行）[R]. 2007

[5] 薛玲, 林華, 于泳. 體外診斷試劑產(chǎn)品的管理及分類[J]. 首都醫(yī)藥, 2008(5): 5-6.

[6] 劉歆, 徐鳳玲, 岳偉. 上海市體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)十年發(fā)展及監(jiān)管情況回顧[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2011, 35(2): 126-127.