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    國產(chǎn)影像型超聲診斷設(shè)備首次注冊申報中的臨床試驗要求

    2012-01-27 05:43:26郭兆君曹國芳陶侃
    中國醫(yī)療器械雜志 2012年6期
    關(guān)鍵詞:試驗機臨床試驗受試者

    【作 者】郭兆君,曹國芳,陶侃

    1 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心,北京市,100044

    2 上海市醫(yī)療器械檢測所,上海市,201318

    0 引言

    在國產(chǎn)影像型超聲診斷設(shè)備首次注冊時,是否需要進行臨床試驗,如何進行臨床試驗,一直是比較有爭議的話題。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱國藥局)發(fā)布的醫(yī)療器械分類目錄[1]6823子目錄,大部分影像型超聲診斷設(shè)備目前按Ⅲ類管理,由國藥局負責(zé)注冊審批工作。國藥局2010年7月發(fā)布了《影像型超聲診斷設(shè)備(第三類)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2](以下簡稱指導(dǎo)原則),其中對于臨床試驗有明確的要求。本文對指導(dǎo)原則中臨床試驗要求進行解析,旨在幫助相關(guān)人員對指導(dǎo)原則思路及內(nèi)容的理解,希望對影像類超聲設(shè)備注冊申請及審評/審批相關(guān)人員的工作有所幫助。

    1 超聲診斷設(shè)備的注冊申請是否需要進行臨床試驗

    指導(dǎo)原則編寫項目啟動初期,對于是否需要進行臨床試驗有很大的爭議。認為不需要進行臨床試驗的,多為注冊人員及工程人員,而認為需要進行臨床試驗的,多為臨床醫(yī)生。

    認為不需要進行臨床試驗的注冊人員,其主要依據(jù)是美國、歐盟等國家對該類產(chǎn)品的注冊要求。在美國,普通影像型超聲診斷設(shè)備管理類別為Ⅱ類[3],進入美國市場的途徑為510(k),即上市前通告,意在證明該產(chǎn)品與已合法上市的產(chǎn)品實質(zhì)性等同[4]。FDA于2008年發(fā)布的《制造商申請超聲診斷系統(tǒng)和探頭上市許可指南(Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers )》[4],并沒有要求上市申請時進行臨床試驗。普通影像型超聲診斷設(shè)備進入歐盟和日本市場,也不需要進行臨床試驗。北美放射學(xué)會所要求的資料中有一部分涉及臨床使用情況,是由有資質(zhì)的醫(yī)生對產(chǎn)品的圖像質(zhì)量等內(nèi)容進行評價,通常例數(shù)很少(幾例或十幾例)。這種評價方式,從理論上講是可行的,因為有足夠經(jīng)驗的醫(yī)生,確實通過簡單地試用就可以很好地評價圖像質(zhì)量。但此方法在我國的推廣存在致命的問題,就是沒有配套的醫(yī)生資質(zhì)認證。在歐盟的上市申請中有使用體模代替受試者的方式,使用已上市的同類產(chǎn)品和申請上市產(chǎn)品分別對特定的體模進行檢查,對影像進行評價。評價的人員為醫(yī)學(xué)超聲診斷師。此方法在國內(nèi)實施的困難在于評價人員的資質(zhì)認定和相關(guān)體模的推廣。

    認為不需要臨床試驗的工程人員則認為,用工程的手段可以評價圖像質(zhì)量,不需要進行臨床評價。而筆者在經(jīng)過多方調(diào)研之后,并沒有找到國際上通用的或公認的工程評價方法。實際上各超聲診斷設(shè)備生產(chǎn)商在產(chǎn)品研發(fā)的階段,最終也都需要臨床醫(yī)生對圖像質(zhì)量進行評價,僅靠工程的手段,很難有效地評價圖像質(zhì)量。

    認為需要臨床試驗的臨床醫(yī)生反映:存在一些超聲診斷設(shè)備,在對體模成像時,圖像非常清晰;但用于臨床,圖像卻很模糊。鑒于缺少配套的臨床醫(yī)生資質(zhì)認證,并且沒有有效地工程評價手段,所以在產(chǎn)品首次注冊時取消臨床試驗是不合理的。

    2 什么情況下需要進行臨床試驗

    是否所有首次注冊的該類產(chǎn)品都需要進行臨床試驗?zāi)??對于這個問題的討論,其結(jié)論是非常一致的:不是所有的首次注冊都需要進行臨床試驗。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附錄12[5]的精神,對于已在國內(nèi)上市過同類產(chǎn)品的企業(yè),新產(chǎn)品的注冊申請,可減免臨床試驗,這與美國FDA的510(k)思路是類似的。

    那么,什么是同類產(chǎn)品呢?《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附錄12[5]中的定義比較籠統(tǒng),指導(dǎo)原則附錄II的第一條對于影像型超聲診斷設(shè)備同類產(chǎn)品的定義有詳細的描述。思路是以探頭為單位,對比兩個方面的內(nèi)容:一是對比探頭的物理參數(shù);二是對比探頭連接主機所實現(xiàn)的性能指標及功能。當(dāng)探頭的差異在指導(dǎo)原則附錄II一(二)1所述的8項內(nèi)容的范圍內(nèi),并且配合主機使用時滿足指導(dǎo)原則附錄II一(二)2所述的4項條件時,可認為是同類產(chǎn)品[2]。

    如已有同類產(chǎn)品在中國獲準上市,則該產(chǎn)品在進行申報時可減免臨床試驗。

    除了同類產(chǎn)品的要求,指導(dǎo)原則中還有幾個內(nèi)容需要注意:(1) 用于對比的產(chǎn)品沒有發(fā)生與產(chǎn)品相關(guān)的嚴重不良事件;(2) 用于對比的產(chǎn)品與申請減免臨床試驗的產(chǎn)品應(yīng)該是同一生產(chǎn)者的設(shè)備[2]。這里的“生產(chǎn)者”指的是醫(yī)療器械注冊證書上的生產(chǎn)企業(yè)[5]。

    指導(dǎo)原則附錄II一(二)最后的注2還規(guī)定,對于部分滿足減免的情況,可部分減免臨床試驗[2]。即如果本次申報部分的探頭/功能滿足減免臨床試驗的條件,則這部分探頭/功能可減免臨床試驗。

    3 如何進行臨床試驗

    對于不能減免臨床試驗的情況,首次注冊需要進行臨床試驗。

    進行臨床試驗時,通常面臨的幾個問題是:是否需要設(shè)置對照組,做多少例,評價指標以及驗收標準是什么。指導(dǎo)原則中對于這些問題都有詳細的解答。

    3.1 是否需要設(shè)置對照組

    注冊申請的臨床試驗是為了證明產(chǎn)品是否“及格”。及格線的劃定就需要一個金標準,由于圖像質(zhì)量并沒有一個公認的金標準,所以需要設(shè)置對照組,即用已獲準上市的產(chǎn)品作為金標準。只要證明本次申報產(chǎn)品不比已獲準上市產(chǎn)品差(非劣效),即可認為是“及格”的。

    體表探頭使用自身對照,即同一患者使用試驗機檢查一遍,再使用對照機檢查一遍,對比結(jié)果??紤]到倫理,建議腔內(nèi)和術(shù)中探頭使用平行對照,即試驗機和對照機檢查的患者不同。

    3.2 做多少例的問題

    指導(dǎo)原則附錄II三(四)及附錄III四中對于例數(shù)有明確的統(tǒng)計學(xué)計算方法,以同類探頭(凸陣、線陣等)的同一應(yīng)用部位(腹部、淺表小器官等)作為統(tǒng)計的單位,給出了不同“探頭預(yù)期圖像總體一致率”假設(shè)下總例數(shù)的計算方法。例數(shù)在同類探頭中平均分配,考慮到如果用于同一部位的同類探頭太多,每個探頭例數(shù)太少,不足以說明問題,規(guī)定同類探頭同一個應(yīng)用部位不得少于30例[2]。

    3.3 評價標準是什么

    根據(jù)不同的臨床應(yīng)用,規(guī)定了不同的試驗部位。腹部應(yīng)用(包括經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科檢查)評價部位為肝、膽、胰、腎;婦科應(yīng)用的評價部位為子宮;心臟應(yīng)用的評價部位為心臟;外周血管應(yīng)用的評價部位為頸動脈;淺表及小器官應(yīng)用的評價部位為甲狀腺;其他應(yīng)用的評價部位以實際應(yīng)用為準[2]。

    對于每個試驗部位,給出了詳細的評價內(nèi)容,包括二維超聲聲像圖、多普勒超聲頻譜圖及彩色多普勒超聲血流圖像的評價。每種圖像又給出了詳細的評價項目,每個項目有“優(yōu)”、“良”和“差”三個選項,由進行試驗的臨床醫(yī)生對每個受試者的每個項目進行打分[2]。

    一例受試者每個臨床應(yīng)用的每個子項目,有一個或多于一個為“差”時,該例受試者該臨床應(yīng)用部位試驗結(jié)果為“差”,否則為“優(yōu)或良”。試驗機和對照機同時為“優(yōu)良”或同時為“差”時,則此例結(jié)果為“一致”,否則為“不一致”?!耙恢隆彼嫉谋壤秊椤耙恢侣省盵2]。

    例如,腹部應(yīng)用的試驗中,某受試者使用試驗機進行檢查,指導(dǎo)原則附錄II三(三)3(1)中所有項目有一個或多于一個為“差”,則該例試驗機的試驗結(jié)果為“差”。若同一受試者使用對照機進行檢查,結(jié)果也為“差”,則這例的結(jié)果為“一致”。例如,若80例試驗中,有75例為“一致”,則腹部應(yīng)用試驗一致率為93.75%(75/80)。

    自身對照的主要評價指標為圖像優(yōu)良性的一致率,次要評價指標為圖像優(yōu)良率及機器使用安全性、穩(wěn)定性[2]。

    平行對照的主要評價指標為“圖像優(yōu)良率”。即“優(yōu)良”所占的比例[2]。例如,經(jīng)陰道的婦科應(yīng)用的試驗中,某受試者使用試驗機進行檢查,指導(dǎo)原則附錄III三(三)1中所有項目有一個或多于一個為“差”,則該例試驗機的試驗結(jié)果為“差”。若試驗機進行檢查的61例受試者中有5例為差,則腹部應(yīng)用試驗中試驗機的優(yōu)良率為91.8%(56/61)。

    3.4 驗收標準是什么

    (1) 自身對照試驗 當(dāng)圖像一致率的95%可信區(qū)間下限大于85%(即超過臨床認可的一致率目標值),則認為試驗機與對照機對于該應(yīng)用部位的效果是相當(dāng)?shù)摹H舢?dāng)試驗機圖像一致率的95%可信區(qū)間下限不大于(小于或等于)85%時,試驗機的圖像優(yōu)良率不低于(大于或等于)對照機,也認為結(jié)果是可接受的[2]。

    (2) 平行對照試驗 計算試驗機與對照機優(yōu)良率的差值及差值的95%可信區(qū)間,如果優(yōu)良率差值95%可信區(qū)間的下限大于-10%,即達到預(yù)先指明的非劣效界值,則可認為試驗機的檢測能力與對照機相當(dāng)[2]。

    在臨床試驗過程中不得出現(xiàn)嚴重的不良事件和嚴重穩(wěn)定性問題[2]。

    3.5 其他內(nèi)容

    指導(dǎo)原則附錄II和附錄III還規(guī)定了對照機應(yīng)滿足的條件,入選受試者要求,臨床試驗報告要求及統(tǒng)計分析報告要求等內(nèi)容[2]。

    對于減免臨床試驗的情況,還規(guī)定了需要提交的文件要求[2]。

    4 指導(dǎo)原則的實施情況

    指導(dǎo)原則發(fā)布以來,實施還是比較順利的。但是存在一些比較常見的問題:

    4.1 對評價指標的理解有誤

    有時候,所提交臨床報告中給出的統(tǒng)計結(jié)果不清晰,給出很多無關(guān)的信息,真正應(yīng)該展示的結(jié)果反而沒有包含。主要是對評價指標中的“一致率”和“優(yōu)良率”理解有誤。容易出現(xiàn)的錯誤理解是將某個應(yīng)用部位的每個項目分項統(tǒng)計。例如“腹部”分別給出肝、膽、胰、腎的“優(yōu)良”或“差”的情況,這樣是不夠的,應(yīng)該給出“腹部”的“優(yōu)良”或“差”。

    4.2 例數(shù)的分布理解不清

    對統(tǒng)計學(xué)計算出的例數(shù)的理解容易出現(xiàn)偏差。指導(dǎo)原則中計算的例數(shù)是同一類探頭同一個應(yīng)用部位下的例數(shù),而不是一個探頭的例數(shù)。另外,應(yīng)注意例數(shù)應(yīng)該同時滿足2個要求:一是總例數(shù)計算結(jié)果滿足統(tǒng)計學(xué)要求;二是每個探頭的每個應(yīng)用部位不少于30例。還有,例數(shù)應(yīng)在兩家臨床機構(gòu)均勻分布。

    還應(yīng)注意,“例數(shù)”并不是“受試者人數(shù)”。舉例子說,如果“腹部”需要做80例,“淺表小器官”需要做80例,在患者知情同意的情況下,可以每位受試者既做腹部試驗,又做淺表小器官試驗,這樣受試者人數(shù)就是80人,而不是160(80+80)人。

    4.3 對照機選擇的問題

    因為實驗設(shè)計時,例數(shù)計算的結(jié)果在兩家醫(yī)院均勻分布[2],所以兩家醫(yī)院的方案應(yīng)完全一致,結(jié)果才具有統(tǒng)計學(xué)意義。而對照機選擇是臨床方案的一部分,所以兩家試驗機構(gòu)的對照型號應(yīng)該保持一致,包括主機型號和探頭型號。

    4.4 對部位的理解有誤

    對部位的理解主要有兩個問題:

    一是“腹部”與“經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科”的關(guān)系。腹部應(yīng)用是可以涵蓋經(jīng)腹壁婦產(chǎn)科的應(yīng)用[2],即進行了腹部應(yīng)用試驗,就不需要進行經(jīng)腹壁的婦產(chǎn)科應(yīng)用試驗。

    二是“淺表小器官”并不包含“眼部”。眼部是比較特殊的器官,比較脆弱,而且對分辨率的要求比較高,所以“眼部”應(yīng)單獨進行臨床試驗。

    5 結(jié)語

    影像型超聲診斷設(shè)備注冊申報是否需要進行臨床試驗,一直是頗有爭議的話題。目前國家局器械審評中心對于國產(chǎn)III類影像型超聲診斷設(shè)備的臨床要求,主要是參照《影像型超聲診斷設(shè)備(第三類)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中臨床試驗的要求。對于可以豁免臨床試驗的情況,要求提交相關(guān)的文件,對于不能豁免的情況,給出了詳細的臨床試驗要求。

    如果能夠解決相關(guān)的醫(yī)生資質(zhì)認定的問題,或者能夠找到可以全面評價圖像質(zhì)量的工程方法,可能可以簡化臨床試驗的要求。

    [1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械分類目錄》的通知[R].國藥監(jiān)械[2002]302號, 2002-08-28.

    [2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于發(fā)布植入式心臟起搏器等三個醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通知[R]. 食藥監(jiān)辦械函[2010]279號, 2010-07-22.

    [3] Title 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 892

    [4] FDA《Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers》[R].FDA, 2008-09-09.

    [5]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(局令第16號)[R]. 2004-08-09.

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