病毒免疫逃逸防衛(wèi)機(jī)制

崔奕杰，付艷梅，張秀豐

(衡水出入境檢驗(yàn)檢疫局，河北衡水 053000)

機(jī)體的免疫系統(tǒng)執(zhí)行免疫監(jiān)視和防衛(wèi)功能，免疫應(yīng)答是機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，引起抗原特異的免疫細(xì)胞克隆增殖，最終由抗體或效應(yīng)細(xì)胞將抗原清除出去的過(guò)程。入侵的病原體首先被單核-巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞等非特異免疫細(xì)胞識(shí)別而被直接清除。如非特異免疫細(xì)胞不足以清除病原體，則導(dǎo)致特異性免疫應(yīng)答的T及B細(xì)胞克隆的活化，產(chǎn)生效應(yīng)特異殺傷T細(xì)胞，殺傷病毒感染靶細(xì)胞，使病毒不能復(fù)制而死亡;或經(jīng)B細(xì)胞產(chǎn)生中和抗體與病毒結(jié)合，使之失去毒力，而被吞噬細(xì)胞等吞噬清除。作為生物體，病毒在與宿主長(zhǎng)期共進(jìn)化的過(guò)程中也在進(jìn)化生存，它們?cè)谠馐芩拗髅庖吖舻耐瑫r(shí)針對(duì)在免疫應(yīng)答過(guò)程中可以被“攻克”的所有成分，包括所有參與免疫應(yīng)答的成分:抗原提呈細(xì)胞對(duì)外源性和內(nèi)源性抗原的識(shí)別和處理、MHC-Ⅰ類(lèi)和MHCⅡ類(lèi)分子與抗原的結(jié)合、以及參與抗原信息傳遞的各種細(xì)胞因子和起免疫調(diào)節(jié)作用的補(bǔ)體系統(tǒng)，病毒使出各種“招數(shù)”去應(yīng)對(duì)以逃避機(jī)體對(duì)自身的識(shí)別和清除，逃逸或拮抗宿主的免疫攻擊。

這些免疫逃逸機(jī)制可大致分為三類(lèi):(1)逃避體液免疫系統(tǒng)的識(shí)別;(2)抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答;(3)干擾免疫效應(yīng)功能。

1 逃避體液免疫系統(tǒng)的識(shí)別

逃逸宿主體液免疫的一個(gè)機(jī)制是病毒抗原決定位點(diǎn)變異，使病毒突變株逃逸已有抗體的中和作用。例如在流感病毒感染中，機(jī)體可產(chǎn)生針對(duì)流感病毒表面蛋白血凝素(HA)的中和抗體以迅速清除病毒，獲得保護(hù)性免疫，而流感病毒可通過(guò)兩種形式的抗原變異來(lái)逃避宿主的免疫清除:(1)抗原漂移。編碼血凝素和神經(jīng)氨酸酶基因的點(diǎn)突變可使抗體與表位結(jié)合部位的關(guān)鍵氨基酸發(fā)生改變，影響二者結(jié)合，從而使病毒突變株逃避抗體中和。以A型流感病毒為例，A型流感病毒(influenza A virus，IAV)是有囊膜負(fù)鏈RNA病毒，其基因組由8個(gè)節(jié)段的負(fù)鏈 RNA(HA、NA、NP、M、PB2、PB1、PA 和NS)組成，編碼11種蛋白質(zhì)，其中血凝素(hemagglutinin，HA)是IAV最重要的表面糖蛋白，介導(dǎo)病毒吸附敏感細(xì)胞，針對(duì)HA的抗體具有中和活性，神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)是另外一種重要表面糖蛋白，它能水解細(xì)胞表面唾液酸，釋放病毒粒子，針對(duì)NA的抗體雖沒(méi)有中和活性，但可以抑制病毒復(fù)制，降低疾病的嚴(yán)重程度。IAV復(fù)制時(shí)由病毒的依賴于RNA的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RDRP)催化，由于RDRP缺乏校正活性，大約每合成104個(gè)核苷酸就會(huì)摻入一個(gè)突變，由于RNA病毒基因組復(fù)制時(shí)保真度較低，HA或/和NA的抗體結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)突變積累導(dǎo)致一些抗體結(jié)合能力喪失如抗原漂移，因此，針對(duì)早先毒株的抗體不能有效抑制突變病毒，從而導(dǎo)致突變病毒易于在部分免疫群體中傳播開(kāi)來(lái)。在1943/1944和1944/1945流感季節(jié)有效的疫苗，在1947年完全喪失免疫預(yù)防作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1943年病毒株和1947年病毒株在HA和NA抗原性及其氨基酸序列方面存在顯著差異[1]。(2)抗原轉(zhuǎn)變。還以流感病毒為例，是指通過(guò)不同毒株間的基因重排產(chǎn)生帶有“新”HA或/和NA亞型的流感毒株，這種抗原性變異較大的重組毒株甚至能引起全球性流感大流行，并且相關(guān)病死率顯著增加。在二級(jí)宿主中流感病毒株RNA片段發(fā)生交換，導(dǎo)致血凝素蛋白抗原發(fā)生較大變化，這種情況下原有抗體不能中和病毒[2-3]。HCV(丙型肝炎病毒)外膜蛋白有高度的遺傳變異性，尤其是在E2蛋白的N末端，有一個(gè)27個(gè)氨基酸的高變區(qū)(HVR1)。這個(gè)區(qū)域是HCV外膜結(jié)構(gòu)的露出部分，也是表面抗原激發(fā)中和抗體最強(qiáng)的表位。研究表明，這個(gè)表位在宿主體內(nèi)持續(xù)感染的過(guò)程中，經(jīng)歷著快速的突變[4]。HCV抗原決定表位的高變異性使機(jī)體產(chǎn)生的抗體不能有效地中和病毒顆粒，使病毒顆粒在體內(nèi)難以被及時(shí)清除，這是HCV能逃避宿主的免疫監(jiān)視，得以持續(xù)復(fù)制的一個(gè)主要原因。HIV病毒對(duì)體液免疫應(yīng)答的逃避可概括為以下兩個(gè)方面:一是包膜蛋白gp120 V1、V2、V3區(qū)的局部突變與糖基化偽裝導(dǎo)致中和抗體與病毒的親和力降低;二是遠(yuǎn)端的突變導(dǎo)致構(gòu)像更加球樣變，更加抵制抗體的中和作用。高度糖基化在隱蔽蛋白骨架上的中和性表位中發(fā)揮關(guān)鍵作用，即可以偽裝中和性抗體的識(shí)別位點(diǎn)[5]。

上述逆轉(zhuǎn)錄病毒的共同特性是病毒RNA基因組要逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈脫氧核糖核酸(DNA)分子，此過(guò)程是由病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)介導(dǎo)的，RT在病毒組裝過(guò)程中摻入病毒體。病毒只有當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄成DNA前病毒并插入宿主染色體后，其編碼基因方開(kāi)始表達(dá)。逆轉(zhuǎn)錄病毒的極端適應(yīng)功能部分歸因于RT缺乏校正能力，其錯(cuò)譯率遠(yuǎn)高于細(xì)胞DNA多聚酶，因此幾乎在病毒復(fù)制的每一周期中均會(huì)發(fā)生變異。RT在DNA合成過(guò)程中，其固有的在模板間“跳躍”的能力，可導(dǎo)致在共同組裝的基因組間、病毒和細(xì)胞RNAs間以及病毒基因組不同區(qū)域間高發(fā)的基因重組。在逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的過(guò)程中，基因序列的轉(zhuǎn)換(堿基替代)、點(diǎn)突變、插入、缺失、重疊等各環(huán)節(jié)出現(xiàn)的錯(cuò)誤均會(huì)導(dǎo)致基因變異。慢性HIV感染者體內(nèi)每天均有數(shù)以億計(jì)的細(xì)胞被感染，所以每天都可能會(huì)有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的點(diǎn)突變發(fā)生[6]。

2 抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答

2.1 病毒抗原的加工和呈遞 病毒抗原的加工和呈遞在免疫應(yīng)答過(guò)程中起中樞作用。病毒感染導(dǎo)致特異性T細(xì)胞的應(yīng)答，首先是產(chǎn)生T細(xì)胞活化所需要的雙信號(hào)條件:病毒的抗原(Ag)肽結(jié)合于組織相容抗原MHC-Ⅰ類(lèi)或MHCⅡ類(lèi)分子的溝內(nèi)，形成Ag肽-MHC分子復(fù)合物，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞(APC)表面，經(jīng)APC攜帶至T細(xì)胞處，被T細(xì)胞表面的抗原識(shí)別受體(TCR)特異識(shí)別并結(jié)合Ag肽-MHC分子，產(chǎn)生信號(hào)1;T細(xì)胞與APC表面的輔佐分子及受體(CD28-B7，CD40-CD40L)的配對(duì)結(jié)合，產(chǎn)生信號(hào)2，分別活化CD8+殺傷T細(xì)胞(CTL)及CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞(HTL，Helper T Lymphocyte)，CTL分化為效應(yīng)CTL，直接殺傷病毒感染靶細(xì)胞或HTL分泌細(xì)胞因子，支持CTL增殖及分化為效應(yīng)CTL。B細(xì)胞雖能直接識(shí)別病毒抗原，但需要HTL產(chǎn)生的細(xì)胞因子才能進(jìn)行增殖并分化為漿細(xì)胞，分泌IgG類(lèi)中和抗體，間接消除病毒。

2.2 病毒編碼蛋白的拮抗作用 病毒基因可編碼某些蛋白作用于抗原呈遞過(guò)程，進(jìn)而逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除。例如CTL關(guān)鍵表位的改變;多肽抗原與MHC的結(jié)合表位的突變;多肽抗原與MHC的結(jié)合受到抑制，或TCR的識(shí)別過(guò)程受到影響，都影響免疫應(yīng)答過(guò)程而導(dǎo)致病毒逃避現(xiàn)象的產(chǎn)生。

在依靠MHC-Ⅰ類(lèi)分子限制的CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞來(lái)清除被病毒感染的細(xì)胞這一過(guò)程中，病毒編碼了一些蛋白產(chǎn)物來(lái)影響抗原呈遞過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而逃避免疫系統(tǒng)的清除。

2.2.1 病毒編碼蛋白影響蛋白酶酶解作用，阻礙Ag肽的產(chǎn)生;當(dāng)EB病毒感染細(xì)胞后，病毒基因所編碼的EBNA-1包含有一個(gè)Gly-Ala的重復(fù)區(qū)域，此區(qū)域可通過(guò)抑制泛素/蛋白酶體的分解途徑而影響抗原多肽的產(chǎn)生[7]。而病毒蛋白需在胞漿被蛋白酶降解成8～12個(gè)氨基酸的小肽后才能被MHC-I類(lèi)分子呈遞。

2.2.2 病毒基因組編碼蛋白抑制抗原多肽原運(yùn)輸:蛋白被酶解成抗原性多肽后，必須經(jīng)TAP(抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔才能與MHC-Ⅰ類(lèi)分子結(jié)合。單純皰疹病毒(HSV)感染細(xì)胞后，其即刻早期基因的表達(dá)產(chǎn)物ICP47能有效抑制抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)者TAP對(duì)抗原性多肽的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，從而阻礙了抗原多肽和MHCⅡ類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的結(jié)合，使CTL不能有效地識(shí)別HSV感染的細(xì)胞[8]。ICP47對(duì) TAP的抑制作用，可能是由于ICP47能以較抗原多肽更強(qiáng)的親和力同TAP上的殘基結(jié)合。

2.2.3 病毒編碼蛋白阻止或破壞多肽/MHC-I類(lèi)分子復(fù)合體的形成:MHC-I類(lèi)分子與肽正確組裝成MHC-I類(lèi)分子/肽復(fù)合物后必須從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面才能被CTL細(xì)胞識(shí)別，而一些病毒蛋白可使MHC-I類(lèi)分子偏離其正常途徑。如人巨細(xì)胞病毒(HCMV)蛋白有 US2、US3、US6、US11，其中HCMV基因組中US(unique short)區(qū)域內(nèi)的即刻早期基因能編碼一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)殘基蛋白US3，US3能同MHC-I類(lèi)分子結(jié)合，使MHC-I類(lèi)分子不能移出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，使感染細(xì)胞表面不能呈現(xiàn)抗原多肽/MHC-I類(lèi)分子復(fù)合體[9]。US2和 US3可選擇性影響HLA-A和HLA-B，而不影響HLA-C和HLA-E，因?yàn)?HLA-A和HLA-B可有效誘導(dǎo)CTL介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

2.2.4 抗原提呈細(xì)胞功能失調(diào):病毒可能通過(guò)隔離它們于免疫系統(tǒng)作用不到的場(chǎng)所而逃避免疫識(shí)別。DC(樹(shù)突狀細(xì)胞)是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，也是唯一能獨(dú)立刺激活化初始型T細(xì)胞(naive T cell)，誘發(fā)初級(jí)免疫應(yīng)答的抗原提呈細(xì)胞，其攝取的外源性抗原既可通過(guò)MHC-II類(lèi)途徑呈遞給CD4+T細(xì)胞，也能通過(guò)MHC-I類(lèi)途徑呈遞給CD8+T細(xì)胞。乙肝病毒(HBV)在肝細(xì)胞復(fù)制增殖釋放的過(guò)程中，在肝細(xì)胞表面形成了特異性的病毒抗原。進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的各種病毒顆粒通過(guò)肝臟樹(shù)突狀細(xì)胞的提呈激活初始型 T細(xì)胞，產(chǎn)生的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)通過(guò)殺傷感染的肝細(xì)胞而清除HBV，產(chǎn)生Th2細(xì)胞則通過(guò)激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體來(lái)清除血液循環(huán)系統(tǒng)中的病毒顆粒。DC對(duì)HBV的提呈作用在大部分個(gè)體能夠起到保護(hù)作用。慢性HBV感染者的HBV-DNA通過(guò)編碼一種逆轉(zhuǎn)錄酶而使病毒DNA與宿主肝細(xì)胞基因組發(fā)生整合，從而使免疫系統(tǒng)不能識(shí)別。病程越長(zhǎng)，整合的機(jī)會(huì)越多。慢性乙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源的DC表型缺陷和功能障礙主要包括以下表現(xiàn)形式:(1)誘導(dǎo)CTL不足;(2)產(chǎn)生IL-12不足;(3)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)中DC刺激T細(xì)胞增殖及產(chǎn)生細(xì)胞因子(IFN-γ等)的能力下降;(4)DC成熟的表面標(biāo)志(CD80、CD86、HLA II類(lèi)分子等)表達(dá)下降;(5)在對(duì)HBsAg或HBcAg應(yīng)答中，刺激特異性T細(xì)胞增殖能力下降。上述都是受HBV感染的DC抗原提呈功能失調(diào)的表現(xiàn)[10]。HBV一般認(rèn)為傳統(tǒng)的免疫特權(quán)場(chǎng)所的例子是少量淋巴細(xì)胞聚集的組織如眼睛、大腦和睪丸。已經(jīng)證實(shí)HBV除微血管屏障外，幾乎在全身組織中都可以找到(肝內(nèi)缺少這種微血管屏障)，微血管屏障可以阻止HBsAg特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞進(jìn)入，雖然這些免疫特權(quán)場(chǎng)所不會(huì)因此而受到免疫介導(dǎo)的器官損傷，它們卻可以提供潛在的可能引起再感染的病毒殘留[11]。

2.3 限制NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用 限制NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用也是病毒逃避細(xì)胞免疫應(yīng)答的一個(gè)重要的機(jī)制。NK細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的主要成分并在針對(duì)某些病毒的防御中起關(guān)鍵作用，為了能在宿主中長(zhǎng)期存活，病毒發(fā)展了許多特異性機(jī)制以避免NK細(xì)胞的監(jiān)視和激活。例如病毒蛋白可對(duì)NK細(xì)胞激活受體和配體之間的相互作用進(jìn)行拮抗，HCMV UL16可與ULBP結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制其與NK細(xì)胞表面激活受體NKG2D的結(jié)合，從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[12]。

3 干擾免疫效應(yīng)功能

3.1 抑制或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子 免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子和趨化因子由細(xì)胞分泌的多肽組成，能夠起始、協(xié)調(diào)和調(diào)控免疫細(xì)胞激活、增殖趨化和炎癥過(guò)程。作為病毒靶目標(biāo)的細(xì)胞因子或趨化因子包括 IFN-α、β、γ(immunoreactive fibronectin);IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-16、IL-18(白細(xì)胞介素);集落刺激因子;TNF(Tumor necrosis factor)等。病毒可以阻斷細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如干擾細(xì)胞因子和趨化因子合成或延遲細(xì)胞因子成熟;病毒還可以干擾細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，如編碼細(xì)胞因子和趨化因子受體同源物，或者病毒編碼蛋白受體提供虛假信號(hào)和干擾趨化因子轉(zhuǎn)運(yùn)，或者病毒分子中和細(xì)胞因子和失活細(xì)胞受體等;最后，病毒可干擾細(xì)胞因子效應(yīng)功能，如抑制或改變細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在丙型肝炎病毒(HCV)感染過(guò)程中，IFN調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3，IRF-3)是細(xì)胞抗病毒反應(yīng)過(guò)程中的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，它的活化可誘導(dǎo)IFN-α轉(zhuǎn)錄和分泌，并可直接刺激一些IFN效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)病毒感染細(xì)胞時(shí)，病毒的復(fù)制產(chǎn)物如雙鏈 RNA中間體誘發(fā)細(xì)胞的一系列激酶鏈鎖反應(yīng)，導(dǎo)致IRF-3羧基端特異性磷酸化。磷酸化使IRF-3的空間構(gòu)象發(fā)生改變，IRF-3形成二聚體并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，與一些轉(zhuǎn)錄共激活因子相互作用，激活I(lǐng)FN-α和一些抗病毒效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。HCV的絲氨酸蛋白酶NS3/4A可能通過(guò)切割一個(gè)或多個(gè)未知的宿主細(xì)胞IRF-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的靶蛋白分子，進(jìn)而阻斷病毒感染所誘發(fā)的IRF-3活化，抑制宿主的免疫反應(yīng)[4]。在EB病毒感染過(guò)程中，涉及一系列細(xì)胞因子的變化，包括IL-10的產(chǎn)生和IL-2的水平下調(diào)。在病毒的增殖期，由 EB病毒基因BCRF1編碼了一個(gè)胞內(nèi)IL-10的同系物，稱為病毒IL-10(vIL-10)，vIL-10不但抑制淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞合成干擾素，抑制巨噬細(xì)胞IL-1、IL-12和TNF，而且可以抑制巨噬細(xì)胞依賴性T細(xì)胞增殖[10]。EB病毒編碼的BARF1蛋白可以抑制單核細(xì)胞分泌α干擾素。上述這些細(xì)胞因子在抗感染免疫中具有重要的作用。因此，它們水平的下調(diào)，有利于病毒對(duì)新的B淋巴細(xì)胞的再次感染和轉(zhuǎn)化。

3.2 干擾補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體反應(yīng)是宿主抵御微生物感染的一種重要的非特異性反應(yīng)，該反應(yīng)通過(guò)經(jīng)典途徑和替代途徑來(lái)激活，最后形成攻膜復(fù)合體，破壞病毒的囊膜或感染細(xì)胞的細(xì)胞膜。每條途徑都由補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子嚴(yán)格的調(diào)控。一些病毒如痘病毒、皰疹病毒編碼的一些蛋白，其氨基酸序列與補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控蛋白有序列相似性，這些蛋白或通過(guò)結(jié)合補(bǔ)體調(diào)控因子來(lái)阻斷補(bǔ)體激活，或者直接或間接地結(jié)合到補(bǔ)體上，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。牛痘病毒編碼的兩種SCR(short consensus repeat)蛋白是典型的補(bǔ)體調(diào)控蛋白。其中一種是病毒感染細(xì)胞分泌的35KD的蛋白(編碼基因?yàn)镃21L)，該蛋白與C4b結(jié)合蛋白的序列極為相似，能結(jié)合到C3b、C4b上，從而阻斷補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑和替代途徑，保護(hù)胞內(nèi)病毒免受補(bǔ)體介導(dǎo)的中和作用[13]。

3.3 抑制靶細(xì)胞凋亡 凋亡，即程序性細(xì)胞死亡，是T、B細(xì)胞成熟和免疫效應(yīng)階段殺傷感染細(xì)胞的一個(gè)正常機(jī)制。病毒感染可直接誘導(dǎo)凋亡，被病毒感染的細(xì)胞的死亡將嚴(yán)重限制病毒的復(fù)制和病毒蛋白的表達(dá)，子代病毒顆粒釋放之前免疫系統(tǒng)通過(guò)殺死宿主細(xì)胞而限制病毒感染，而且病毒在復(fù)制和繁殖時(shí)需要細(xì)胞蛋白，因此，在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，病毒發(fā)展了各種機(jī)制在感染時(shí)期延遲或抑制細(xì)胞的死亡，抗拮凋亡的發(fā)生，以便進(jìn)行病毒蛋白的合成、裝配和復(fù)制。EB病毒編碼的LMP-1蛋白可誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白。Bcl-2蛋白是細(xì)胞內(nèi)與膜相關(guān)的多肽，可抑制許多類(lèi)型細(xì)胞的凋亡[12]。病毒DNA復(fù)制的進(jìn)行需依賴宿主細(xì)胞代謝提供足夠的dNTPs，而HCMV有其獨(dú)特的調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞dNTPs生物合成機(jī)制。病毒通過(guò)特定方式刺激細(xì)胞中相關(guān)酶的表達(dá)，使細(xì)胞感染HCMV后不能進(jìn)行有絲分裂，抵抗了宿主細(xì)胞的凋亡[14]。

3.4 病毒自身產(chǎn)生調(diào)節(jié)因子逃避免疫監(jiān)視 病毒負(fù)性調(diào)節(jié)因子(negative regulate factor，Nef)是HIV的調(diào)節(jié)蛋白之一，其生物學(xué)活性在不同靈長(zhǎng)類(lèi)慢病毒中高度保守，可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞膜表面的受體，結(jié)合多種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，影響DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞及NK細(xì)胞等的免疫活性，破壞機(jī)體的免疫功能，逃避免疫監(jiān)視，使HIV病毒不能被機(jī)體清除，從而在獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的發(fā)病中具有重要的作用[15]。HBV-DNA復(fù)制過(guò)程中存在校讀偏差，這是HBV-DNA序列異質(zhì)性存在的內(nèi)因，其次HBV還要受到機(jī)體的免疫系統(tǒng)及抗病毒藥物的選擇壓力等外因的影響。

3.5 潛伏病原體逃避免疫監(jiān)視 潛伏病原體是逃避免疫監(jiān)視的一種重要形式。幾乎所有的皰疹病毒都有潛伏能力，而且潛伏幾乎是終身的。VZV(水痘-帶狀皰疹病毒)潛伏時(shí)，轉(zhuǎn)錄和表達(dá)都被盡可能的抑制，其DNA沒(méi)有整合到細(xì)胞的DNA中而是以游離基因形式存在于細(xì)胞中[16]，但具體的病毒與細(xì)胞如何相互作用維持潛伏狀態(tài)尚不清楚。

病毒逃避機(jī)體抗感染反應(yīng)的機(jī)制還有很多，如表達(dá)Fc受體、分子粘附素以及超抗原、合成類(lèi)固醇相似物等機(jī)制。這些機(jī)制是病毒在宿主體內(nèi)能有效復(fù)制和賴以生存的條件，同時(shí)也是共同進(jìn)化的結(jié)果。通過(guò)研究病毒基因編碼的與其免疫逃避相關(guān)的蛋白，使病毒學(xué)研究有了一個(gè)新的范疇，將有助于闡明病毒病理學(xué)機(jī)理，為研制出新的病毒疫苗和抗病毒藥物打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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