中性粒細(xì)胞在肺部感染中的作用及其研究進(jìn)展①

張洪泉 綜述 關(guān)英慧 許力軍 鄒 奇 姜艷芳 審校

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部呼吸科，長(zhǎng)春130021)

中性粒細(xì)胞是重要的固有免疫細(xì)胞，處于機(jī)體抵抗微生物入侵、特別是抵抗化膿性細(xì)菌入侵的第一線。中性粒細(xì)胞在骨髓中從干細(xì)胞分化成包含大量顆粒的成熟中性粒細(xì)胞后數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)入血液循環(huán)。如果病原體突破皮膚和粘膜構(gòu)成的物理屏障進(jìn)入組織，在感染部位的病原體和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生信號(hào)激活內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞能捕獲循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)它們穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞與病原體結(jié)合。從血液中遷移到組織后，中性粒細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，同時(shí)激活中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生特異性活性物質(zhì)吸引更多的炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等向炎癥部位積聚并調(diào)節(jié)它們的活性，激活后的中性粒細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制如脫顆粒釋放活性蛋白質(zhì)對(duì)病原體產(chǎn)生致命打擊，但同時(shí)常導(dǎo)致正常組織的巨大損傷［1］。目前隨著研究深入，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中性粒細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能多樣并具有強(qiáng)大的合成功能，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。很多肺部疾病都是以中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為特征，如肺炎、支氣管擴(kuò)張合并感染病人等氣道管壁及肺組織中有大量中性粒細(xì)胞存在［2］，且中性粒細(xì)胞在氣道和肺組織的集聚和浸潤(rùn)程度與肺部感染的嚴(yán)重程度及進(jìn)展有關(guān)［3］，因此深入理解中性粒細(xì)胞在肺部感染性疾病中的作用非常重要。

1 中性粒細(xì)胞在肺部感染性疾病中的作用

中性粒細(xì)胞在抵抗肺部細(xì)菌、真菌和病毒等病原體感染中有重要作用，尤其是在細(xì)菌感染中所起的作用尤為明顯。肺部感染時(shí)，中性粒細(xì)胞從肺循環(huán)毛細(xì)血管中滲出到肺內(nèi)，活化的中性粒細(xì)胞吞噬入侵的病原體并釋放活性氧、抗菌肽及各種酶類。中性粒細(xì)胞對(duì)病原體的殺傷主要有氧化和非氧化兩種機(jī)制。呼吸爆發(fā)是中性粒細(xì)胞氧化途徑殺滅病原體的主要模式，通過(guò)還原型輔酶Ⅱ(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生活性氧殺死病原體，如過(guò)氧化物和超過(guò)氧化物等，活性氧的釋放下降將直接影響機(jī)體抵抗病原體的能力，感染后不易好轉(zhuǎn)。使用NADPH抑制劑抑制中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞對(duì)肺炎球菌殺滅作用并沒(méi)有受到影響，這證實(shí)了除氧化機(jī)制外，非氧化機(jī)制在抵抗病原體中存在作用［4］，非氧化機(jī)制包括各種抗菌蛋白和蛋白酶。肺部細(xì)菌感染時(shí)，中性粒細(xì)胞的一個(gè)明顯變化是在感染部位的大量聚集，從而增強(qiáng)抵抗病原體入侵的能力。與細(xì)菌感染類似，呼吸道病毒感染時(shí)，中性粒細(xì)胞在趨化物質(zhì)引導(dǎo)下在肺部大量聚集，活化并釋放炎性介質(zhì)破壞病原體，并且中性粒細(xì)胞和釋放的活性分子水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。需要指出的是:在HIV病毒感染中，中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少、趨化性、吞噬作用和對(duì)病毒的殺傷力下降［5］。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素等藥物的病人容易出現(xiàn)肺部感染真菌感染，痰培養(yǎng)中往往能查到大量真菌，中性粒細(xì)胞能吞噬真菌孢子，抑制孢子的生長(zhǎng)及真菌萌發(fā)管生長(zhǎng)［6，7］。中性粒細(xì)胞還能殺滅真菌菌絲，并限制真菌感染向肺外擴(kuò)散［8］。

2 中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用的活性物質(zhì)

中性粒細(xì)胞內(nèi)含有彈性蛋白酶(Neutrophil elastase，NE)、髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、防御素、溶菌酶及近年發(fā)現(xiàn)的NETs等［9］，在抵抗肺部感染中發(fā)揮非常重要作用，這也屬于中性粒細(xì)胞抵抗肺部感染的非氧化機(jī)制范疇，下面主要介紹近年研究進(jìn)展較多的NE、MPO、ALP、防御素及NETs在肺部感染中所發(fā)揮的作用。

2.1 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(Neutrophil elastase，NE)存在于中性粒細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒中，是中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放的最重要的蛋白酶之一，它是一種絲氨酸蛋白酶。當(dāng)肺組織受到細(xì)菌等侵犯時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放出NE，NE分解破壞病原體蛋白結(jié)構(gòu)，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬，還促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，NE能降解細(xì)菌毒性因子，使其毒性明顯降低，對(duì)感染機(jī)體的損傷大大降低［10］。近年來(lái)，NE對(duì)肺正常組織的損傷日益引起人們的關(guān)注，過(guò)量釋放NE降解膠原蛋白、層粘連蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)，使纖毛上皮變性、粘液腺增生、纖毛上皮擺動(dòng)消失及氣道擴(kuò)張［11］。NE還能分解肺泡表面活性物質(zhì)，使肺泡表面張力增加，產(chǎn)生肺氣腫，肺換氣及通氣功能嚴(yán)重下降。NE抑制劑可以抑制NE的活性降低組織損傷［12］，國(guó)外已成功開(kāi)發(fā)出以抑制NE為治療途徑的藥物西維來(lái)司(Sivelestat sodium hydrate)，西維來(lái)司鈉在肺炎動(dòng)物及體外模型中均表現(xiàn)出良好的藥理作用，有效抑制NE對(duì)正常組織的損傷［13］。

2.2 髓過(guò)氧化酶(Myeloperoxidase，MPO)和堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)的作用 MPO和ALP是機(jī)體抵抗病原體入侵的重要活性物質(zhì)，在固有免疫中發(fā)揮著起重要作用。MPO是中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒釋放的過(guò)氧化物酶類，本質(zhì)是一種血紅素蛋白，分子量為144 kD，有兩個(gè)亞單位構(gòu)成，之間有二硫鍵連接，每個(gè)亞單位又包含一個(gè)輕鏈和一個(gè)重鏈。MPO是中性粒細(xì)胞含量最多的蛋白質(zhì)酶之一，肺部感染可以激活MPO-H2O2-氯化物系統(tǒng)形成氧化劑和自由基殺死入侵的病原菌［14］，MPO催化過(guò)氧化氫與氯離子的生成次氯酸，次氯酸有著比過(guò)氧化氫更強(qiáng)的殺菌能力，直接鹵化病原體蛋白殺滅病原體［15］，次氯酸還能抑制NE的活性，減輕其對(duì)正常組織的損傷。MPO濃度越高殺菌能力越強(qiáng)，研究表明肺部感染患者外周血中性粒細(xì)胞表達(dá)MPO增多、抗菌能力明顯增強(qiáng)，使用MPO抑制劑或MPO缺乏的個(gè)體抵抗力降低，肺部容易反復(fù)出現(xiàn)感染［16］。

ALP是成熟中性粒細(xì)胞特殊顆粒釋放的一種非特異性水解酶，在堿性條件(pH9.3～9.6)下能催化各種醇和酚的單磷酸酯水解，參與對(duì)病原體的吞噬細(xì)菌作用，也是病情的進(jìn)展、療效、預(yù)后重要指標(biāo)。感染初期NAP酶的活性輕度增高，隨著疾病的進(jìn)展或加重，NAP的活性明顯增高，經(jīng)有效治療后，NAP活性顯著下降，與病情緩解程度呈一定的相關(guān)性。ALP活性程度還有助于判斷肺部感染的病原體類型，薛春玲等研究顯示在細(xì)菌性肺炎急性期NAP活性升高，其中肺炎雙球菌等球菌感染NAP活性明顯增高，支原體、立克次體肺炎NAP活性有小幅度升高，病毒性肺炎無(wú)明顯變化［17，18］，但當(dāng)肺部嚴(yán)重細(xì)菌感染，NAP活性卻明顯降低，可能與重癥肺炎時(shí)中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性減低有關(guān)。

2.3 防御素 它是中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒分泌的一種小分子多肽，以殺傷細(xì)胞外細(xì)菌為主，是抵抗肺部病原體入侵的重要防御物質(zhì)。防御素的殺菌機(jī)制是由于該分子帶正電荷，能夠與帶負(fù)電荷的細(xì)菌表面結(jié)合，結(jié)合后其分子中的疏水區(qū)可插入到細(xì)菌的胞膜，而其帶電區(qū)(帶正電荷)則與細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的磷脂頭部以及水分子相互作用。在細(xì)胞膜上多個(gè)防御素分子聚集形成孔隙或通道，使得正常情況下處于胞外的離子、多肽等流入胞內(nèi)，而胞內(nèi)重要的鹽類、大分子等泄漏到胞外，造成物質(zhì)泄漏，最終導(dǎo)致不可逆性的菌體死亡［19］。防御素的抗菌譜比較廣泛，包括革蘭陰性與陽(yáng)性細(xì)菌、分支桿菌、真菌和病毒。防御素在體外濃度為10～100 mg/L時(shí)即可對(duì)多種細(xì)菌具有殺傷作用，而防御素在中性粒細(xì)胞中的濃度為g/L級(jí)，表明體內(nèi)防御素可能具有很強(qiáng)的殺菌活性，防御素還具有免疫調(diào)節(jié)作用，人中性粒細(xì)胞防御素可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺，通過(guò)與趨化因子受體結(jié)合吸引樹(shù)突狀細(xì)胞和Tm細(xì)胞到肺部炎癥部位，激活細(xì)胞免疫和體液免疫。防御素還可以直接促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肺部集聚，增強(qiáng)機(jī)體肺部感染時(shí)的抵抗力［20］，其抗病毒作用是通過(guò)與病毒外殼蛋白結(jié)合，導(dǎo)致病毒失去生物活性，從而喪失感染宿主的能力。防御素主要的作用部位是病原微生物的細(xì)胞膜，使病原微生物不易對(duì)其產(chǎn)生抗性。因此防御素具有其他抗微生物肽無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，有望解決其他抗微生物肽的耐藥性問(wèn)題，為解決近年出現(xiàn)的超級(jí)細(xì)菌提供了一種途徑。

2.4 NETs的作用 德國(guó)人Brinkmann最先證實(shí)中性粒細(xì)胞存在另一種殺菌方式，并把這種方式命名為 Neutrophil extracellular traps(NETs)，NETs對(duì)肺部革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌及真菌感染都具有抑制和殺滅作用。NETs是中性粒細(xì)胞外以自身DNA為骨架形成的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)［21］，上面粘附著各種抗菌蛋白，這些蛋白質(zhì)經(jīng)證實(shí)是原先存在于中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)的活性物質(zhì)，包括防御素、組蛋白、鈣衛(wèi)蛋白、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和髓過(guò)氧化酶等。目前認(rèn)為NETs抗菌免疫功能主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面:其一是物理屏障作用，DNA組成的NETs網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)能阻止和延緩病原微生物在機(jī)體內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)散;并能為抗菌蛋白質(zhì)和酶類提供一個(gè)場(chǎng)所，提高了抗菌物質(zhì)局部濃度，也限制了這些抗菌蛋白對(duì)周圍正常組織的損傷，二是化學(xué)性殺菌效應(yīng)，通過(guò)來(lái)自中性粒細(xì)胞各級(jí)顆粒所釋放的殺菌蛋白實(shí)現(xiàn)。目前關(guān)于NETs的形成過(guò)程存在爭(zhēng)議，研究者Volker Brinkmann指出:NETs形成的早期，中性粒細(xì)胞染色質(zhì)膨脹、松散，核膜降解，胞內(nèi)顆粒溶解，NETs成分在細(xì)胞內(nèi)混合，之后細(xì)胞膜突然裂解，快速將高度活躍的混合物釋放?；旌衔锏竭_(dá)胞外后，展開(kāi)形成可以捕獲細(xì)菌的 NETs［22］;而 Pilsczek 等［23］在中性粒細(xì)胞抗金黃葡萄球菌作用的研究中發(fā)現(xiàn)NETs的形成過(guò)程不需要細(xì)胞膜的破壞，核膜能進(jìn)行分離和出芽，這些分離的細(xì)胞膜和小泡中充滿了細(xì)胞DNA，這些小泡被完整的主動(dòng)分泌到細(xì)胞外，在細(xì)胞外這些含DNA的小泡破裂，染色質(zhì)被釋放出來(lái)，這一過(guò)程非常迅速。NETs的形成過(guò)程與細(xì)胞的死亡有明顯的區(qū)別，前者染色質(zhì)松散之后伴核膜的裂解、細(xì)胞質(zhì)抗菌蛋白的釋放，最后到細(xì)胞膜的破裂;后者包含DNA的裂解，沒(méi)有細(xì)胞膜的裂解。有學(xué)者提出NET的形成需要活性氧(Reactive oxygen species，ROS)［24］，ROS 的形成依賴于中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶，因基因突變導(dǎo)致NADPH氧化酶缺乏的病人不能形成ROS，ROS的缺乏不能形成NETs，MPO是ROS形成的另一個(gè)關(guān)鍵酶，缺乏MPO病人同樣不能形成NETs，這也進(jìn)一步說(shuō)明了ROS是NETs形成的必需要素，新近發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶也是NETs形成的必需要素，因?yàn)樗芙到饨M蛋白，組蛋白的降解是凝集的染色質(zhì)膨脹、解凝，進(jìn)而是NETs的形成得以順利進(jìn)行前提條件。但也有實(shí)驗(yàn)者指出在NET的形成中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ROS的參與。不能除外NETs形成同時(shí)存在兩種或兩種以上的機(jī)制，這可能與感染病原體的類型不同有關(guān)。Arturo Zychlinsky研究指出:由凋亡粒細(xì)胞形成的NETs殺死的細(xì)菌與活細(xì)胞吞噬的細(xì)菌一樣多。但是細(xì)菌對(duì)NETs也不是無(wú)計(jì)可施，目前發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的肺部感染病原體如肺炎球菌能進(jìn)行基因重組，如分泌脫氧核糖核酸酶降解NETs，從而沖破NETS的捕獲，有的細(xì)菌通過(guò)抑制NETs形成所必需的ROS阻止NETs的產(chǎn)生。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［25］:病毒性肺炎中也有NETs的形成，使用抗髓過(guò)氧化酶抗體和超過(guò)氧化物歧化酶抑制劑能抑制NETs的形成，這也說(shuō)明病毒性肺炎中NETs的形成依賴于氧化還原酶誘導(dǎo)產(chǎn)生。雖然NETs在機(jī)體抵抗肺部感染中起重要作用，但也可能存在對(duì)機(jī)體不利的一面，以前的研究顯示血清中的脫氧核糖核酸酶Ⅰ降解血液循環(huán)中的NETs［24］，如果這種平衡被打破可能導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，容易發(fā)展成自身免疫系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。進(jìn)一步研究將集中于NETs的形成和中性粒細(xì)胞死亡有無(wú)內(nèi)在聯(lián)系，NETs形成的條件、發(fā)揮作用的具體機(jī)制以及其他生物學(xué)意義。

3 PMN對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響

中性粒細(xì)胞在機(jī)體抗感染性疾病中也具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要表現(xiàn)在中性粒細(xì)胞對(duì)Th1和樹(shù)突狀細(xì)胞的的調(diào)節(jié)作用［26］，Th1型免疫細(xì)胞因子在病原體適應(yīng)性免疫中是不可缺少的成分，中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌一些趨化因子和細(xì)胞因子參與Th1型免疫啟動(dòng)。樹(shù)突狀細(xì)胞在Th1免疫啟動(dòng)中非常重要［27］，脂多糖中性粒細(xì)胞(LPS-PMN)具有促使樹(shù)突狀細(xì)胞成熟活化，刺激其分泌樹(shù)突狀細(xì)胞表面標(biāo)志CD40分子、CD80分子、組織相容性復(fù)合-Ⅱ(IAB)和 CD86分子，發(fā)揮其在 TH1免疫應(yīng)答中抗原提呈，促進(jìn)TH1分化的作用。中性粒細(xì)胞成熟分裂后也可以“轉(zhuǎn)分化”成壽命更長(zhǎng)類似巨噬細(xì)胞的細(xì)胞，并參與抗原提呈，從而在肺部抗感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述中性粒細(xì)胞及激活后釋放的活化因子在肺部感染中發(fā)揮重要作用，中性粒細(xì)胞在殺滅病原體的同時(shí)也損傷了肺部正常組織，在保證中性粒細(xì)胞發(fā)揮對(duì)機(jī)體有利作用的前提下，如何避免其對(duì)正常組織的損傷是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，而對(duì)NETs全面深入的的研究就是一個(gè)很好的選擇。

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