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    胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤研究進展

    2012-01-24 11:05:31崔志剛崔乃強
    關(guān)鍵詞:腸型胰管性疾病

    崔志剛,崔乃強

    隨著CT和MRI等影像技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展,臨床上越來越多的胰腺囊性疾病得到診斷。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)作為腫瘤性胰腺囊性疾病的重要病理分支,在近年來成為研究熱點。在有的醫(yī)療中心,IPMN已經(jīng)成為胰腺切除術(shù)的第二常見疾病,僅次于胰腺導(dǎo)管腺癌。

    1 概念的演變

    1982年,日本Ohhashi等最早對4例胰腺癌進行了描述,其特征包括產(chǎn)生大量黏液、胰管系統(tǒng)廣泛擴張和乳頭腫大。隨后的10余年中,這種產(chǎn)生黏液的胰腺外分泌上皮性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升,歐美國家在病例報道中大多將其稱為“黏液分泌性胰管擴張”。直到1996年,世界衛(wèi)生組織(WHO)在對胰腺外分泌腫瘤分類時,對此類病灶采用了胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤(IPMT)這一概念。2000年,WHO又將其更名為IPMN,并沿用至今。根據(jù)胰管系統(tǒng)受累部位,WHO又將IPMN分為2類:主胰管型(main duct,MD)和分支型(brunch duct,BD)。MD-IPMN以主胰管受累為特征,通常位于胰腺近端,但能夠沿胰管蔓延,甚至累及整個主胰管,有時也合并側(cè)支病變(combined IPMN),主胰管擴張直徑≥1cm,或主胰管和側(cè)支囊性擴張。BD-IPMN起自胰管系統(tǒng)的側(cè)支,表現(xiàn)為與主胰管相交通的病灶主胰管不擴張,最多見于胰腺鉤突,有的也出現(xiàn)在胰頭、胰頸或胰腺遠(yuǎn)端。為了判定MD-IPMN和combined IPMN的關(guān)系,Crippa等[1]將389例IPMN按MD-IPMN、combined IPMN和BD-IPMN分成3類進行比較,發(fā)現(xiàn)相對于BD-IPMN,MD-IPMN和combined IPMN具有相似的臨床病理特征、流行病學(xué)特點、惡性傾向和惡性腫瘤比例等特征,從而推斷combined IPMN是屬于MD-IPMN的一個亞群,可等同看待。

    2 流行病學(xué)

    IPMN通常發(fā)生于老年人,發(fā)病年齡高于胰腺黏液性囊性腫瘤和實性囊腺瘤[2]。該病確診時的中位年齡65~70歲,并且在大多數(shù)報道中,MD-IPMN和BD-IPMNs沒有年齡差異[3]。在Salvia等[4]對240例經(jīng)組織學(xué)證實的IPMN進行分析和比較,發(fā)現(xiàn)MD-IPMN中男性多見(55.5%),而BD-IPMN中女性多見(57.0%),存在性別差異。近年報道顯示,IPMN患者發(fā)生胰腺外器官腫瘤的風(fēng)險較正常人群高,常見的腫瘤為乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌及前列腺癌[5]。

    3 病理學(xué)

    胰腺IPMN包括胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)乳頭狀生長的各種腫瘤,并有惡性轉(zhuǎn)化的可能。在組織學(xué)上,IPMN的概念涵蓋了從黏液性上皮化生到侵襲性腺癌的一系列細(xì)胞異型性。WHO2000年根據(jù)胰腺導(dǎo)管上皮異型性程度,將IPMN分為4種病理類型:腺瘤、交界性癌、原位癌和浸潤性癌。根據(jù)顯微形態(tài)學(xué)和抗粘蛋白-1、抗粘蛋白-2和抗粘蛋白-5抗體的免疫組織化學(xué)反應(yīng),IPMN在形態(tài)學(xué)上分為4種類型:胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細(xì)胞型[6]。對于形態(tài)學(xué)分型與IPMN侵襲性的關(guān)系,近年來也有文獻描述。Ban等[7]對80例胃型IPMN和30例腸型IPMN進行了分析,發(fā)現(xiàn)胃型IPMN絕大多數(shù)為分BD-IPMN(98%),并且惡性程度低,僅有8%為高級別組織異型性或浸潤性癌;腸型IPMN多發(fā)生于MD-IPMN(73%),并且80%為惡性,但多為微小浸潤。相對于其他類型IPMN,很少發(fā)生血管、淋巴結(jié)和漿膜的侵犯,預(yù)后較好。Furukawa等[8]在一項多中心回顧性研究中,對連續(xù)手術(shù)切除的283例IPMN進行分析,發(fā)現(xiàn)除上述特征以外,腸型IPMN多發(fā)展為非浸潤性黏液癌或浸潤性膠樣癌;胰膽管型IPMN多見于老年女性,組織異型性高,以浸潤性管狀腺癌為典型;嗜酸細(xì)胞型則多見于年輕人,惡性程度高并多伴有微小浸潤。

    4 分子生物學(xué)研究

    IPMN作為胰腺囊性疾病的主要一類疾病,其發(fā)病機制及組織演變過程還沒有完全明了。囊腫內(nèi)液體的細(xì)胞因子可鑒別低風(fēng)險和高風(fēng)險IPMN,比如IL-8,在高級別細(xì)胞異型比低級別細(xì)胞異型的IPMN明顯增高。有研究發(fā)現(xiàn)[9],IPMN中Foxp3/CD25/CD4細(xì)胞增多提示預(yù)后較差,這和進展期胰腺癌外周血Foxp3/CD25/CD4T細(xì)胞增多類似。傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物,如CEA、CA-199、Span-1和DUPAN-2水平,與IPMN的生物特性關(guān)系不大。Nakata等[10]通過免疫組化和實時逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng),在125例IPMN標(biāo)本中檢測Regenerating islet-derived family,member 4(REG4)的表達,發(fā)現(xiàn)34%陽性,并且大都來自腸型IPMN,提示REG4與IPMN轉(zhuǎn)化為腸型侵襲性癌有關(guān)。后來該作者又對105例IPMN標(biāo)本進行S100檢測,發(fā)現(xiàn)在正常胰管上皮沒有S100P表達,而在IPMN細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)均有明顯染色,并且在侵襲性IPMN中表達最明顯,提示S100P抗體可以作為檢測所有類型IPMN的標(biāo)志物[11]。

    Fritz等[12]檢測142例IPMN血清CEA和CA19-9水平,發(fā)現(xiàn)二者水平升高與BD-IPMN和MD-IPMN的侵襲性均呈顯著相關(guān)性,尤其是CA19-9臨界值為37u/mL時,其特異性為85.9%,準(zhǔn)確性為81.7%,有助于良性和惡性IPMN的鑒別診斷。

    近年來通過ERCP或內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下穿刺獲取胰液,對胰液中生物學(xué)指標(biāo)進行分析,獲得較多發(fā)現(xiàn)。比如IL-1β水平升高,有助于發(fā)現(xiàn)有高風(fēng)險惡變的IPMN;囊液中TGF-α水平高于95pg/mL時,可以把IPMN與胰腺其他囊性疾病和胰腺導(dǎo)管腺癌相鑒別;囊液中CEA水平大于192ng/mL時,有助于確認(rèn)IPMN和黏液性囊腺瘤在內(nèi)的胰腺黏液性囊腫。并且囊液中CEA水平還可以鑒別漿液性囊腺瘤和IPMN,也可以作為IPMN惡性轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素[13]。

    5 診斷和治療

    對于IPMN的診斷,影像學(xué)方法起著重要作用,包括超聲、CT、磁共振膽胰管造影(megnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)、逆行性膽胰管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)、內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound,EUS)等。EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查、囊液腫瘤標(biāo)志物測定及分子學(xué)分析,也已廣泛應(yīng)用。診斷應(yīng)該包括IPMN與其他胰腺囊性疾病鑒別、區(qū)分MD-IPMN或BD-IPMN、確定IPMN的良惡性質(zhì),以及對惡性IPMN進行術(shù)前分期等。近年來18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射成像(F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography,F(xiàn)DG-PET)在鑒別胰腺囊性疾病性質(zhì)方面起著重要作用,其診斷惡性IPMN的特異性和敏感性均達到94%,而CT則分別為65%和88%。而且對于CT不能發(fā)現(xiàn)的IPMN原位癌,F(xiàn)DG-PET可以顯示其惡性表現(xiàn)[14]。

    雖然近年來對胰腺IPMN的檢查和確診率越來越高,但在其治療方面還存在爭議[15]。主要焦點在于判定病灶良惡性質(zhì),確定治療方法,以及如何降低治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險,也就是手術(shù)治療時機、術(shù)式及切除范圍等。就胰腺MD-IPMN而言,主胰管直徑>10mm、結(jié)節(jié)、出現(xiàn)癥狀(糖尿病、腹瀉、黃疸和體重減輕等)時,提示其惡性可能。但近年研究發(fā)現(xiàn),沒有上述表現(xiàn)時MD-IPMN也有惡性變的可能。同時由于其具有惡性或侵襲性腫瘤的高風(fēng)險,MD-IPMN中惡性腫瘤比例較高(57%~92%),即便良性疾病,也有惡性變的可能[16]。而且缺乏有效的臨床或放射學(xué)指標(biāo),提示或排除其惡性程度。所以,2005年胰腺IPMN國際共識性指南中建議,對于MD-IPMN,不論大小、有無癥狀,都應(yīng)盡早切除。而對于BD-IPMN,手術(shù)治療只是有選擇地進行。直徑小于3cm、沒有結(jié)節(jié)及無臨床癥狀的,通過CT或MRI監(jiān)測有無主胰管擴張及大小增長,隨診觀察,反之則需要手術(shù)切除。近來Tanaka[17]指出,在把腫瘤大小作為提示腫瘤惡性度指標(biāo)的方面,還沒有形成統(tǒng)一意見。但是,當(dāng)有結(jié)節(jié)出現(xiàn)時,則高度提示潛在的惡性風(fēng)險。Fan等[18]對40例接受手術(shù)的IPMN進行分析,腹痛、黃疸、MD-IPMN、腫瘤大小、結(jié)節(jié)及其大小等,在單因素分析中對惡性腫瘤有預(yù)示意義,但在多因素分析中僅有結(jié)節(jié)大小是預(yù)示惡性的獨立因素。Akita等[19]對38例接受手術(shù)切除的IPMN腺瘤和腺癌進行分析,發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管壁結(jié)節(jié)是很好地提示惡性腫瘤的指標(biāo),并且是確認(rèn)腺癌的獨立顯著性因素。因此,IPMN有結(jié)節(jié)出現(xiàn)時,應(yīng)該選擇手術(shù)治療。

    6 預(yù)后

    與胰腺導(dǎo)管癌相比,IPMN具有侵襲性較低的生物學(xué)行為,經(jīng)常在惡性變之前被發(fā)現(xiàn)。即便是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性癌,其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部浸潤程度等,也比胰腺導(dǎo)管腺癌為低。胰腺IPMN中,侵襲性腫瘤術(shù)后3年和5年存活率分別為76%和68%,其中膠樣癌5年存活率(87%)高于管狀腺癌(55%),而管狀腺癌3年存活率(61%)高于胰腺導(dǎo)管腺癌,說明IPMN惡性腫瘤預(yù)后優(yōu)于胰腺癌[20]。

    Mayo醫(yī)學(xué)中心報道[21],侵襲性IPMN預(yù)后較差,與導(dǎo)管腺癌類似,5年存活率分別為31%和24%。淋巴結(jié)受侵、血管浸潤、切緣陽性及術(shù)前黃疸,是不良預(yù)后的影響因素。有作者總結(jié)104例侵襲性胰腺IPMN手術(shù)治療資料,經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn),淋巴結(jié)陽性率可作為判斷侵襲性IPMN預(yù)后意義較大的獨立性因素,LNR>0.2時,5年存活率僅為11.1%[22]。另外在一項多中心回顧性研究中,對283例手術(shù)切除的IPMN形態(tài)類型和預(yù)后關(guān)系進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),胃型、腸型、嗜酸細(xì)胞型和胰膽管型IPMN術(shù)后,5年存活率分別為93.7%、88.6%、83.9%和52.0%[23]。提示形態(tài)類型與預(yù)后關(guān)系密切,并且可以作為IPMN的獨立預(yù)后因素。

    隨著對胰腺囊性疾病研究的深入,IPMN也逐漸成為研究熱點,并在近年有了很大進展。但對于IPMN的發(fā)病機制、自然病程的發(fā)展還沒有完全明了,對于該病的治療也有待于更明確的方案作為指南。分子生物學(xué)的研究可能會在該病的發(fā)病、診斷、預(yù)后判定方面有所幫助。

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