良性前列腺增生癥的藥物治療與評價

范治國，劉 航(1.重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401121;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

伴隨社會的老齡化，列入老年醫(yī)學范疇的泌尿系統(tǒng)疾病良性前列腺增生癥(benign prostatichyperplasia，BPH)的發(fā)病率正在增加，BPH是一種與年齡密切相關(guān)的多發(fā)的老年男性疾病，由于年齡和雄激素的刺激使前列腺異常增生而導致一系列尿道梗阻癥狀，給男性患者帶來痛苦，其生活質(zhì)量也伴隨下降，因此患者應積極治療，其中部分患者需手術(shù)治療。前列腺自出生到青春期生長緩慢，但青春期后則生長速度加快，并漸發(fā)育完善，至35～45歲時其體積相對穩(wěn)定;以后一部分趨于萎縮，腺體漸縮;另一部分則趨于增生，主要在精阜以上的前列腺部的尿道周圍腺體的增生，體積漸大，形成BPH。其發(fā)病機制復雜模糊，包括性激素(雄、雌)代謝失調(diào)、間質(zhì)-上皮細胞平衡機制失衡、前列腺細胞增殖與凋亡紊亂等。目前，公認導致BPH的病因是由于睪丸雄激素和前列腺增生組織中的多肽存在:(1)雄激素中睪酮經(jīng)酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)，其異常凝集并在前列腺與雄激素受體結(jié)合，直接調(diào)節(jié)細胞基因表達和蛋白質(zhì)的合成，刺激組織增生。(2)多肽生長因子及受體包括胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和表皮生長因子(EGF)，刺激前列腺上皮的生長。(3)成纖維細胞生長因子(FGF/TGF-B)的平衡調(diào)節(jié)前列腺細胞的增生和死亡，平衡的喪失可致前列腺增生。

1 良性前列腺增生癥的表現(xiàn)

前列腺增生的早期癥狀并不明顯，隨著病情的進展癥狀逐漸明顯，表現(xiàn)為排尿躊躇、費力、尿線細小、終末滴瀝、排尿延時甚至尿潴留，同時可有尿急、尿頻、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁等，如伴有膀胱結(jié)石或感染，刺激癥狀更加明顯。前列腺增生發(fā)展到一定階段殘余尿量增多，膀胱擴大，小梁或小息室形成，出現(xiàn)膀胱輸尿管反流，使腎功能受到損傷。

前列腺增生癥的癥狀分為2類，一類是因增生導致前列腺阻塞尿路產(chǎn)生的梗阻性癥狀;另一類是因尿路梗阻引起的并發(fā)癥。

(1)梗阻癥狀:主要是由于前列腺增生阻塞尿路，壓迫膀胱頸所引起，同時也包括了膀胱本身為克服梗阻產(chǎn)生的反應。①尿頻:是前列腺增生的早期信號，尤其夜尿次數(shù)增多。一般來說，夜尿次數(shù)的多少往往與前列腺增生的程度平行。原來不起夜的老年人出現(xiàn)夜間1～2次的排尿，常常反映早期梗阻的來臨，而從每夜2次發(fā)展至每夜4～5次甚至更多，說明病變的發(fā)展和加重。②排尿無力:尿線變細和尿滴瀝，由于增生導致前列腺的阻塞，患者排尿要使用更大的力量克服阻力，以至排尿費力;增生導致前列腺將尿道壓癟致尿線變細;隨著病情的發(fā)展，還可能出現(xiàn)排尿中斷、排尿后滴瀝不盡等癥狀。③血尿:可有血尿，尿液檢查可見紅細胞。④尿潴留:前列腺增生較重的晚期患者，梗阻嚴重時可因受涼、飲酒、勞累、憋尿時間過長或感染等原因?qū)е履蛞簾o法排出而發(fā)生急性尿潴留。

(2)梗阻的并發(fā)癥:主要有感染、腎盂積水、尿毒癥等。

2 前列腺增生癥的行為和藥物治療

2.1 行為治療

對增生程度較輕和不愿手術(shù)者，主要針對增生的病因?qū)ΠY治療:(1)注意行為治療，戒煙忌酒，禁食辛辣、涼冷食物，避免勞累、感染，防止性生活過度或性交中斷，以免引起前列腺充血;如有慢性前列腺炎、尿道炎、膀胱炎，應盡早徹底治愈。(2)保證營養(yǎng)充足，適量飲水，注意勞逸結(jié)合，避免久坐和過度疲勞，切勿憋尿，注意下半身保暖，避免受寒、受濕;并經(jīng)常進行一些力所能及的戶外活動與鍛煉。(3)介入治療:主要是針對前列腺的治療，改善癥狀，主要方法包括:①前列腺氣囊擴張;②尿道支架;③微波及射頻治療;④高能聚焦超聲;⑤經(jīng)尿道激光治療;⑥前列腺擴裂治療;⑦前列腺冷凍治療;⑧前列腺注射療法。

2.2 藥物治療

2.2.1 藥物治療目的:BPH藥物治療的短期目標為緩解下尿路癥狀，長期治療目標是延緩疾病的進展，預防合并癥的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，盡量避免手術(shù)治療的創(chuàng)傷和痛苦。

2.2.2 藥物治療方法:臨床可選擇的藥物約有5類，包括:(1)腎上腺素能α1受體阻斷劑:BPH能引起膀胱頸出口梗阻(為圍繞尿道的腺體增大所致)。其中α1受體主要分布在前列腺體、包膜和膀胱頸內(nèi)平滑肌內(nèi)，α2受體分布在前列腺血管的平滑肌中，抑制α受體可松弛尿道平滑肌，使尿道閉合壓力下降，緩解膀胱出口動力性梗阻，顯著改善患者下尿路癥狀，提高國際BPH癥狀評分40%[1]，適用于有下尿路癥狀的BPH者?？蛇x藥物主要有3種:①特拉唑嗪(高特靈、馬沙尼、施艾特)，1日給予單劑量即明顯解除由平滑肌張力引起的排尿困難，改善尿最大流速、殘尿量及阻塞癥狀，老年人初始劑量1次1 mg，1日1次，首劑于睡前服用;②阿夫唑嗪(桑塔)可高選擇性阻斷位于前列腺、包膜、近端尿道和膀胱底部的平滑肌的α1受體，降低生殖和泌尿道張力，也降低與前列腺增生相關(guān)的尿道張力、阻力和壓力，初始劑量1次2.5～6.25 mg，老年人初始劑量1次2.5 mg，1日2次，最大劑量1日10 mg;③坦洛新(哈樂、齊索)具有高選擇性，其抑制尿道內(nèi)壓上升能力為抑制血管舒張壓上升能力的13倍，可降低尿道內(nèi)壓曲線中的前列腺部的壓力，同時可減少服用后發(fā)生體位性低血壓的幾率，使用安全有效[2]，成為目前應用最廣泛的α1受體阻斷劑，初始劑量1次0.2 mg，1日1次，餐后服用。(2)5α還原酶抑制劑:前列腺內(nèi)90%的睪酮可被轉(zhuǎn)化成DHT，在BPH者中5α還原酶的活性明顯高于正常的前列腺，5α還原酶抑制劑可抑制5α還原酶活性，抑制酶促進睪酮轉(zhuǎn)化成雄激素活性更強的DHT，抑制前列腺上皮生長，降低血漿和前列腺內(nèi)DHT水平，達到去除睪丸的水平，使前列腺體積顯著縮小[3]，提高最高尿流率，改善梗阻癥狀，適用于有前列腺體積增大伴下尿路癥狀者，并降低發(fā)生尿潴留和手術(shù)干預風險達50%左右[4]。其中非那雄胺(保列治、孚列)對前列腺內(nèi)DHT的抑制率高，口服，1次5 mg，1日1次;依立雄胺(愛普列特)可減小前列腺體積，抑制增長，增加最大尿流率，口服，1次5 mg，1日2次，連續(xù)4～6個月;度他雄胺，1次0.5 mg，1日1次，整粒吞服。(3)雄激素受體阻斷劑:可使增生的前列腺體積縮小，可與睪酮、DHT競爭受體，但無抗促性腺激素或孕酮的活性?；颊呓?jīng)3個月治療后前列腺可縮小，6個月后排尿癥狀和尿流率得到改善。代表藥氟他胺，口服，1次250 mg，1日3次?；蜻x擇普適泰(舍尼通)，其可特異性阻止DHT與前列腺雄激素受體結(jié)合，使膀胱逼尿肌收縮、尿道平滑肌舒張，抑制前列腺上皮細胞的增殖;其中有效成分EA210可抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，阻斷花生四烯酸合成前列腺素和三烯清蛋白，具有抗炎作用[5]，顯著改善患者的癥狀評分、夜尿、殘余尿量，縮小前列腺體積，阻止BPH病程的進展[6]。可依患者年齡和癥狀適增劑量，口服1次74 mg(1片)，1日2次，早晚服用，一般服用3個月起效，最佳療程為6個月。(4)雌激素:前列腺增生另一原因是體內(nèi)雄激素增多，雌激素亦有拮抗作用?？蛇x服雌三醇，1次2 mg，1日3次，連續(xù)3周;或肌內(nèi)注射，1次1 mg，隔日1次，連續(xù)3～5次。對急性尿潴留或排尿困難較重者，開始用量可稍大。(5)植物制劑:可選前列康，口服，1日3次，1次3～4片(膠囊劑4～6粒)，餐前嚼碎吞服;或黃酮哌酯(膀胱靈)，1次0.2 g，1日3～4次，病情嚴重時可加量。

3 良性前列腺增生癥的治療藥學監(jiān)護

3.1 治療前應先明確治療指征

治療前預先排除類似BPH的疾病，如感染、前列腺炎、前列腺結(jié)石、前列腺癌、尿道狹窄、膀胱張力低下、神經(jīng)源性紊亂等;并依據(jù)前列腺的體積大小、前列腺特異抗原(prostatespecific antigen，PSA)的高低來確定預防性應用或聯(lián)合應用5α還原酶抑制劑。5α還原酶抑制劑僅適用于臨床確診前列腺增生＞40 g者，使膀胱最大容量得到改善。PSA是由前列腺上皮細胞合成分泌至精液中，為精漿主要成分之一。對健康男性，釋放入血液中的 PSA濃度極低，約為＜4 ng·mL－1。但在前列腺腫瘤者血清中，PSA會出現(xiàn)另外的組合形式，如PSA與蛋白C抑制劑的組合等。PSA作為前列腺癌的特異性標志物，對前列腺癌的診斷特異性達97%，是最有價值的前列腺惡性腫瘤的標志物。血清PSA測定精確度性高、穩(wěn)定、重復性好，且無創(chuàng)性，有助于前列腺癌早期診斷，用于高危人群(50歲以上男性)前列腺癌的普查。因此，在前列腺增生癥治療前，必須預先監(jiān)測PSA，以排除惡性腫瘤的可能，以免延誤治療。

3.2 提倡聯(lián)合用藥但指征必須明確

5α還原酶抑制劑+α受體阻斷劑常聯(lián)合使用，長期聯(lián)合用藥治療療效優(yōu)于單藥治療。但治療指征必須明確，中國BPH診治指南推薦意見指出[7]:聯(lián)合治療適用于有前列腺增大、下尿路癥狀、疾病臨床進展風險大、PSA和癥狀嚴重的BPH者，并依據(jù)前列腺體積大小、PSA確定預防性應用5α還原酶抑制劑或聯(lián)合治療。5α還原酶抑制劑適用于臨床確診前列腺增生＞40 g者，使膀胱最大容量得到改善。聯(lián)合用藥有下列的優(yōu)勢:(1)2類藥物的作用途徑不同，側(cè)重不一，前者主要抑制前列腺上皮組織增生和減重，后者重在緩解尿道壓迫癥狀，聯(lián)合用藥必須是有前列腺增生+尿道壓迫癥狀者;(2)聯(lián)合用藥可有協(xié)同，尤其適用于臨床進展高危BPH或伴有膀胱過度活動癥(OAB)的BPH。(3)聯(lián)合用藥可顯著降低BPH臨床進程的危險，但對低尿量的BPH者，可能存在其他泌尿系統(tǒng)疾病，包括前列腺癌，在聯(lián)合用藥前需排除其他泌尿系統(tǒng)疾病。對有嚴重的尿潴留或尿量減少者應密切監(jiān)測其堵塞性尿道疾病。

3.3 掌握適宜藥物治療的持續(xù)時間

BPH的藥物治療持續(xù)時間極為重要，臨床掌握不一，隨意停藥，極其影響治療效果。BPH為終生疾病，須堅持長期藥物治療乃至終身，主要原因為:(1)類似高血壓、糖尿病、痛風等疾病，BPH藥物治療是不可治愈的;(2)BPH癥狀是循漸性和持續(xù)性的;(3)5α還原酶抑制劑的作用可逆，停藥后其血漿DHT和前列腺體積可以復舊和反彈，因此維持用藥的時間必須長久，甚至終身，不宜間斷用藥。(4)非那雄胺、依立雄胺起效慢，見效時間為3～6個月，連續(xù)6年后療效趨于平穩(wěn)，BPH癥狀嚴重者、尿流率嚴重減慢者、殘余尿量較多者不宜選用，推薦應用度他雄胺。度他雄胺顯效快，服用1個月內(nèi)即能緩解癥狀，2周可降低DHT水平約90%、24個月降低93%，縮小前列腺體積20%～30%，改善患者癥狀評分20%～30%，降低患者發(fā)生急性尿潴留和手術(shù)干預的風險分別為57%和48%，同時顯著降低前列腺癌的發(fā)生率。造成此種顯著差異是度他雄胺具有雙重作用，可同時阻斷1型和2型5α還原同工酶。此外，普適泰(舍尼通)一般服用3個月起效，最佳療程為6個月。

3.4 正確應對由5α還原酶抑制劑所致的性功能問題

5α還原酶抑制劑可使血漿中DHT的濃度降低65%～70%、前列腺中DHT的濃度降低85%～90%[8]，因此用后常見不良反應有性欲降低、勃起功能障礙、乳房增大和壓痛、精液量減少等。為規(guī)避男性關(guān)注的藥品不良反應，臨床治療中宜注意:(1)用前應將風險告之患者，由患者抉擇。(2)對有意保持性功能的患者盡量不用5α還原酶抑制劑。(3)大部分反應于停藥后消失，應對患者加強健康教育和藥學監(jiān)護。(4)非那雄胺、依立雄胺起效慢，見效時間為3～6個月，對良性前列腺增生癥狀嚴重者、尿流率嚴重減慢者、殘余尿量較多者不宜選用，推薦應用度他雄胺。度他雄胺顯效快，服用1個月內(nèi)即能緩解癥狀，2周 DHT可降低約90%、24個月可降低93%[9]。另外，妊娠期婦女服用5α還原酶抑制劑后可引起男性胎兒的外生殖器官異常，對兒童、妊娠或可能妊娠的婦女應禁用。

3.5 正確評價植物制劑的療效

植物中的植物固醇等活性成分及花粉中獲得的特殊提取物已被廣泛用于治療輕、中度癥狀的BPH。但是植物制劑的作用機制復雜，難以判斷具體成分生物活性和療效的相關(guān)性。國外進行Meta分析后認為多數(shù)制劑并非比安慰劑更能有效改善患者下尿路癥狀。對歐美市場上常見的15種用于治療BPH的植物制劑檢測后發(fā)現(xiàn)，沒有一種植物制劑具有α受體阻斷劑和5α還原酶抑制劑的成分[10]。故《中國泌尿外科疾病診斷和治療指南》(2009年版)指出:以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的大規(guī)模、隨機、對照的臨床研究對進一步推動植物制劑在BPH治療中的臨床應用有著積極意義。

3.6 應用α受體阻斷劑須監(jiān)護的問題

α受體阻斷劑可拮抗梗阻，一般在治療后48 h改善癥狀。在應用中宜監(jiān)護下列問題:(1)α受體阻斷劑具有微弱的抗高血壓作用，同時坦洛新過量可致血壓下降，因此對正在服用其他抗高血壓藥者慎用;高血壓患者服后數(shù)小時可出現(xiàn)體位性低血壓，應注意讓患者平臥直至癥狀消失。另與鈣通道阻滯劑和α受體阻斷劑合用，可出現(xiàn)嚴重低血壓，應避免同時使用。(2)特拉唑嗪、阿夫唑嗪對嚴重肝、腎功能不全者慎用;對過敏者、12歲以下兒童禁用，對妊娠及哺乳期婦女慎用，用藥期間應停止哺乳。(3)應用α受體阻斷劑時應注意血壓的變化，為避免發(fā)生“首劑現(xiàn)象”和體位性低血壓，首次劑量宜小，且最好在睡前服用[11];與噻嗪類和其他抗高血壓藥合用，會產(chǎn)生低血壓，應予注意。(4)α受體阻斷劑在服用首劑或增加劑量12 h內(nèi)，或在停藥時，可出現(xiàn)眩暈、虛弱或低血壓，應避免駕駛或操作機械。(5)坦洛新長期應用可致虹膜松弛綜合征[12]。

[1]Song K，Choo MS，Lee KS，et al．The long-term effect of alfuzosin in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostate hyperplasia:evaluation of voiding and storage function with respect to bladder outlet obstruction grade and contractility[J]．Urology，2011，77(5):1177-1182．

[2]潘 沛，呂加國．α1A-受體拮抗劑研究新進展[J]．中國藥學雜志，2006，41(20):1521-1524．

[3]Nickel JC，Gilling P，Tammela TL，et al．Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia:the Enlarged Prostate International Comparator Study(EPICS)[J]．BJU Int，2011，108(3):388-394．

[4]Roehrborn CG，Siami P，Barkin J，et al．The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia:4-year results from the CombAT study[J]．Eur Urol，2010，57(1):123-131．

[5]徐 駿，錢偉慶，宋建達．比較不同劑量舍尼通在防止良性前列腺增生疾病進程中的作用[J]．中華男科學雜志，2008，14(6):533-537．

[6]王化明，張軍民，任 戈．植物制劑舍尼通治療前列腺增生[J]．臨床醫(yī)學，2010，30(6):24-25．

[7]張祥華．良性前列腺增生癥的藥物治療[J]．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2011，11(7):579-581．

[8]Kaplan SA，Holtgrewe HL，Bruskewitz R，et al．Comparison of the efficacy and safety of finasteride in older versus younger men with benign prostatic hyperplasia[J]．Urology，2001，57(6):1073-1077．

[9]Clark RV，Hermann DJ，Cunningham GR，et al．Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride，a dual 5alpha-reductase inhibitor[J]．J Clin Endocrinol Metab，2004，89(5):2179-2184．

[10]Elterman DS，Lawrentschuk N，Guns E，et al．Investigating contamination of phytotherapy products for benign prostatic hyperplasia with alpha-blockers and 5alpha-reductase inhibitors[J]．J Urol，2010，183(5):2085-2089．

[11]中國國家處方集編委會．中國國家處方集[M]．北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:374-375．

[12]陳新謙，金有豫，湯 光．新編藥物學[M]．第17版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:830-831．