恩度治療惡性胸腹腔積液的研究進(jìn)展

嚴(yán) 俊 江 鶯綜述 許惠利審校

胸腹腔積液是晚期或復(fù)發(fā)惡性腫瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是臨床處理上比較棘手的問題之一。50%左右晚期或復(fù)發(fā)惡性腫瘤，如胃、結(jié)腸、胰腺、子宮內(nèi)膜和卵巢腫瘤等，在病程中可能出現(xiàn)惡性腹腔積液，肺癌和乳腺癌是導(dǎo)致胸腔積液最常見的腫瘤類型。一旦出現(xiàn)惡性胸腹腔積液，多數(shù)患者的中位生存期僅為數(shù)周至數(shù)月?，F(xiàn)階段惡性胸腹腔積液的治療手段較多，包括腔內(nèi)置管引流、腔內(nèi)化療、熱療、免疫療法和靜脈分流術(shù)等，但總體療效尚不滿意，因反復(fù)給藥還可引起腹膜刺激腸黏連梗阻和液體分隔等，使治療更為困難，患者生存期和生活質(zhì)量明顯下降，故而尋找新的治療手段則成為腫瘤工作者面臨的重要任務(wù)。

近來研究表明，血管生成和滲透性是導(dǎo)致胸腔積液和腹腔積液生成的重要機(jī)理。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在惡性積液生成中起關(guān)鍵，故應(yīng)用血管生成抑制劑，特別是靶向VEGF的藥物已經(jīng)成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮抑素(endostatin，簡稱內(nèi)皮抑素)是重要的內(nèi)源性血管生長抑制因子，在維持正常人體血管生成促進(jìn)和抑制平衡中起重要作用。

1 恩度研發(fā)背景

恩度(Endostar)的主要成分為重組人血管內(nèi)皮抑素，是全球范圍內(nèi)第一個被批準(zhǔn)上市的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素。前期研究表明，恩度直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)其凋亡，可以直接對抗VEGF的促血管生成和增加血管滲透性等作用。根據(jù)基于我國腫瘤患者的臨床試驗結(jié)果，恩度作為國家一類新藥，與化療聯(lián)用已被國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)，治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

2 血管生成與惡性漿膜腔積液

Tamsma等[1]對惡性腹腔積液形成機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴液吸收減少和腹腔內(nèi)液體產(chǎn)生的增多是惡性腹腔積液形成的主要原因。因為腫瘤新生血管生成導(dǎo)致總的毛細(xì)血管內(nèi)膜面積增加，且新生血管的通透性增高，可引起腹腔內(nèi)液體增多，從而導(dǎo)致腹腔內(nèi)蛋白濃度增高，膠體滲透壓明顯增高，最終形成大量腹腔積液。該過程主要VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)所介導(dǎo)。Verheul等[2]研究發(fā)現(xiàn)，惡性漿膜腔積液中VEGF濃度明顯增高，拮抗VEGF可以減少積液形成。這2個研究奠定了靶向VEGF，治療惡性漿膜腔積液的基礎(chǔ)。

3 實(shí)驗性研究

Kisker等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈或肌肉注射等方式一樣，腹腔持續(xù)給予重組人血管內(nèi)皮抑素可顯著降低腫瘤微血管密度且抑制腹腔內(nèi)腫瘤生長。Nasreen等[4]對滑石粉胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)滑石粉灌注后胸腔積液的血管內(nèi)皮抑素水平顯著增高，明顯高于灌注前的水平，學(xué)者推測，滑石粉胸腔內(nèi)灌注使胸腔內(nèi)由原來的以促血管生成為主的環(huán)境變成了以抑制血管生成為主的環(huán)境，從而使惡性胸腔積液產(chǎn)生減少。魏紅梅等[5]應(yīng)用S180和H22細(xì)胞系建立小鼠腹腔積液瘤模型，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水對照組相比，恩度腹腔灌注可顯著減少腹腔積液中腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)、降低腹腔積液體積和腹膜滲透性、減少小鼠腹腔臟器的種植轉(zhuǎn)移并延長小鼠生存期。該研究為提高漿膜腔內(nèi)灌注治療惡性積液提供了依據(jù)。該研究還提示恩度應(yīng)早期使用，可以提高抗小鼠腹腔積液生成能力。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)給藥使血管內(nèi)皮抑素在循環(huán)中維持穩(wěn)定的濃度，克服了間斷性給藥造成的藥物濃度波動，有利于內(nèi)皮抑素發(fā)揮抗腫瘤活性[6]。在SCID鼠的人胰腺癌移植瘤模型中，在相同劑量強(qiáng)度下，通過靜脈持續(xù)給藥比皮下或靜脈推注給藥對腫瘤的抑制作用更顯著，而相同的抗腫瘤效果，持續(xù)給藥可以降低用藥劑量，這與Kisker等的研究相一致[3]。

4 臨床研究

檢索Medline和中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫中恩度治療惡性胸腹腔積液的臨床研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究為我國學(xué)者所開展，見表1。

對這些研究進(jìn)行綜合分析，我們研究發(fā)現(xiàn)，總體而言：恩度(劑量為30～60 mg/次)聯(lián)合化療藥物的腔內(nèi)注射的療效，包括腫瘤控制情況和患者生活質(zhì)量的改善，可獲得45.5%～100%的有效率，優(yōu)于化療藥物單用；恩度的經(jīng)脈途徑給藥似乎可以獲得與腔內(nèi)注射相似的療效；在化療基礎(chǔ)上，恩度腔內(nèi)注射的聯(lián)合治療為帶來新的副作用，副作用有一些零星的報道，以心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥為主，但程度較輕。

這些研究仍存在一些不足，我們認(rèn)為主要包括：盡管臨床使用恩度腔內(nèi)注射治療惡性漿膜腔積液的研究數(shù)目較多，但多數(shù)為觀察性研究，未設(shè)置對照。盡管其中很多研究取得了令人振奮的結(jié)果，但恩度腔內(nèi)注射的療效還需要更大規(guī)模的盲性的隨機(jī)對照研究來肯定。治療過程中療效的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)也尚統(tǒng)一，需要更為規(guī)范的研究指南以幫助確定統(tǒng)一的臨床終點(diǎn)，副作用的觀察也宜選擇統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以幫助比較臨床作用。恩度與化療藥物的聯(lián)用存在隨意性，化療藥物的選擇以順鉑和氟尿嘧啶為主，需要設(shè)計對照試驗，以了解恩度與何種化療藥物聯(lián)用的療效更為理想，此外，用藥劑量也宜規(guī)范。

表1 恩度用于惡性漿膜腔積液治療的臨床研究

注：*為除非特殊注明原發(fā)腫瘤類型，否則為多種腫瘤來源；QOL為生活質(zhì)量；CR為完全緩解；PR為部分緩解；RCT為隨機(jī)對照試驗

總之，恩度在不明顯增加副作用的同時，為惡性胸腹腔積液患者的治療帶來了新的希望，但其更確切的治療效果讓需要設(shè)計更為嚴(yán)格的臨床試驗予以驗證。此外，恩度給藥途徑、劑量及聯(lián)用化療藥物的選擇，也需要進(jìn)一步的優(yōu)化。

[1]Tamsma JT,Keizer HJ,Meinders AE.Pathogenesis of malignant ascites:starling's law of capillary hemodynamics revisited〔J〕.Ann Oncol,2001,12(10):1353.

[2]Verheul HM,Hoekman K,Jorna AS,et al.Targeting vascular endothelial growth factor blockade: ascites and pleural effusion formation〔J〕.Oncologist,2000,5(Suppl 1): 45.

[3]Kisker O,Becker CM,Prox D,et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model〔J〕.Cancer Res,2001,61(20): 7669.

[4]Nasreen N,Mohammed KA,Brown S,et al.Talc mediates angiostasis in malignant pleural effusions via endostatin induction〔J〕.Eur Respir J,2007,29(4): 761.

[5]魏紅梅,秦叔逵,殷曉進(jìn),等.新型重組人血管內(nèi)皮抑制素對小鼠腹水瘤的作用特點(diǎn)探討〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,30(7): 1509.

[6]Capillo M,Mancuso P,Gobbi A,et al.Continuous infusion of endostatin inhibits differentiation,mobilization,and clonogenic potential of endothelial cell progenitors〔J〕.Clin Cancer Res,2003,9(1): 377.

[7]劉 維,哈敏文,殷南昌,等.恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究〔J〕.山東醫(yī)藥,2010,50(8): 79.

[8]李文燕.恩度胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液療效觀察〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志,2011,32(7): 170.

[9]董小芳,胡曉燕.恩度聯(lián)合順鉑腹腔化療治療惡性腹水的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2010,25(5): 530.

[10]黃 柬.恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液療效觀察〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(13): 63.

[11]李延文,李子明,陸 舜.恩度胸腔灌注治療惡性胸腔積液的作用研究〔J〕.使用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(9): 78.

[12]何義富,孫玉蓓,陳 健,等.腹腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合氟尿嘧啶治療惡性腹水的初步探討〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2009,14(3): 252.

[13]高文斌,王武龍,王若雨,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2009,14(6): 544.

[14]董衛(wèi)華,何 林,羅 貞,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GP方案治療惡性胸腔積液的臨床觀察〔J〕.廣西醫(yī)學(xué),2009,31(10): 1438.

[15]周榮偉,章衛(wèi)華,葉 敏.恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性腹腔積液17例〔J〕.臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2008,1(6):445.

[16]劉淑真,于國華.恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效分析〔J〕.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,31(3): 225.

[17]薛圣留,胡美龍.恩度聯(lián)合胸腹腔內(nèi)化療治療惡性胸、腹水初探〔J〕.腫瘤,2007,27(11): 929.

[18]林海云,陳 瑜,徐 靜,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合胸腹腔內(nèi)化療治療惡性胸、腹水的觀察與護(hù)理〔J〕.海峽藥學(xué),2010,22(11): 205.

[19]周 麗,曹興兵,楊 萍.恩度聯(lián)合氟尿嘧啶治療惡性腹腔積液的臨床觀察〔J〕.中外醫(yī)學(xué)研究，2011,9(4): 79.

[20]鄧靜敏,鐘小寧,柳廣南,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素胸膜腔內(nèi)注射治療癌性胸水的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2009,14(7): 653.