DCF方案與OLF方案治療晚期胃癌的臨床觀察

王炳平

目前在我國(guó)臨床上大多數(shù)患者胃癌確診時(shí)已是晚期。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胃癌，化療是主要的治療手段之一。紫杉醇類、奧沙利鉑等新藥的出現(xiàn)，對(duì)晚期胃癌的療效有所提高。我們對(duì)2003年1月至2008年8月我院收治的胃癌患者分別采用DCF方案(多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶)和OLF方案(奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)治療，觀察它們的近期療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年1月至2008年8月我院診斷并治療的92例晚期胃癌患者，均經(jīng)病理檢查確診。病理類型:低分化腺癌45例，中分化腺癌18例，高分化腺癌11例，印戒細(xì)胞癌10例，黏液腺癌8例。其中男性54例，女性38例，發(fā)病年齡34～73歲;初治患者50例，復(fù)治患者42例，復(fù)治者距末次使用多烯紫杉醇或奧沙利鉑時(shí)間1年以上，距末次使用其他化療藥物時(shí)間3個(gè)月以上。所用患者ECOG PS評(píng)分0～1分，具有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖結(jié)果正常。92例患者隨機(jī)分為2組，DCF組43例，OLF組49例，2組患者的特征具有可比性(P＞0.05)，見表1。

表12 組患者的一般資料比較(例)

1.2 治療方法

DCF組:多烯紫杉醇35 mg/m2靜脈滴注，第1天及第8天;順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第2～4天;5-氟尿嘧啶500 mg/m2持續(xù)靜脈泵入第1～5天，3周為1個(gè)周期。OLF組:奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;5-氟尿嘧啶500 mg/m2在亞葉酸鈣后靜脈滴注3 h，第1～5天，3周為1個(gè)周期。全部患者均接受2個(gè)周期以上化療，化療期間每周復(fù)查血常規(guī)，若白細(xì)胞＜3×10－9/L則給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。每周期化療后復(fù)查肝腎功能。2組患者化療期間均給予5－羥色胺等藥物止吐、護(hù)肝治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)，以CR+PR為總有效(RR)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有患者均采用電話隨訪或門診隨訪，末次隨訪時(shí)間為2011年3月30日。生存期(overall survival，OS)為患者確診時(shí)間至死亡或最后隨訪的時(shí)間，失訪患者生存期計(jì)算至末次隨訪日。應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析采用 Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，進(jìn)行單因素分析;log-rank法進(jìn)行各組間的生存比較;P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療效

92例患者均可評(píng)價(jià)療效，DCF組43例中CR 4例，PR 16 例，SD 16 例，PD 7 例，總有效率 46.5%，中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)為6.8個(gè)月(4～12個(gè)月)，中位生存時(shí)間11.4個(gè)月(6～23個(gè)月);OLF組49例中CR 3例，PR 13 例，SD 20 例，PD 13 例，總有效率32.7%，中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)為5.1個(gè)月(3～11個(gè)月)，中位生存時(shí)間10.1個(gè)月(5～20個(gè)月)。2組總的有效率以DCF 組較高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.324，P ＞0.05)，中位進(jìn)展時(shí)間DCF組較長(zhǎng)，但2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表 2。

表2 DCF組和OLF組療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng)

全部患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及脫發(fā)。骨髓抑制以白細(xì)胞下降最為明顯，Ⅰ～Ⅱ度多見，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常;消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡性、嘔吐、腹瀉等，多為Ⅰ～Ⅱ度;神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要是周圍神經(jīng)感覺異常，呈劑量相關(guān)性，主要表現(xiàn)為肢端感覺異常和遲鈍，遇冷加重，未見功能障礙和喉痙攣。其余不良反應(yīng)還包括疲乏無力、水鈉潴留和口腔黏膜炎。2組不良反應(yīng)比較，外周神經(jīng)炎發(fā)生率以O(shè)LF組顯著(P＜0.05)，其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 DCF組和OLF組主要不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。胃癌的治療方法有多種，目前多采用綜合治療，主要包括手術(shù)治療、化療和放療。晚期胃癌的治療依然棘手，難以治愈，預(yù)后很差，中位生存期僅6～9個(gè)月?；熓峭砥谖赴┲委煹闹饕侄危苡行Ц纳仆砥谖赴┗颊叩纳尜|(zhì)量，延長(zhǎng)生存期［1，2］。但是目前對(duì)晚期胃癌缺乏有效率高、不良反應(yīng)小、公認(rèn)的化療方案。多數(shù)單藥對(duì)胃癌的有效率為13%～21%，傳統(tǒng)的聯(lián)合化療方案緩解率低且毒性大。近年來各種新的化療藥物治療晚期胃癌取得了重大進(jìn)展，組合出的新方案使客觀緩解率明顯提高。

多西紫杉醇是1種半合成的紫杉烷類抗腫瘤化療藥物，其作用機(jī)理為加快微管蛋白聚合和抑制其解聚，從而使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂而停止在G2/M期。體外實(shí)驗(yàn)研究證明，多西紫杉醇的細(xì)胞毒作用是紫杉醇的1.3～12倍，它對(duì)各種分化程度的胃癌均有效，有效率最高達(dá)56%。一些Ⅱ期臨床研究顯示多西紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率為11%～24%。多西紫杉醇、5-FU及順鉑組成的聯(lián)合方案有效率可達(dá)51%，中位生存時(shí)間為 6 ～14 個(gè)月［3～5］。Ajani等多中心研究的結(jié)果顯示DCF方案與多西他賽聯(lián)合順鉑(DC)兩藥聯(lián)合方案比較，發(fā)現(xiàn)DCF比DC方案具有更高的有效率(43%VS 26%)和更長(zhǎng)的長(zhǎng)期生存率，且毒性可以耐受［6］。在Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，DCF方案比順鉑聯(lián)合5-FU(CF)方案有更高的有效率，中位生存時(shí)間和長(zhǎng)期生存時(shí)間均延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)沒有明顯增加。這些研究結(jié)果提示對(duì)于晚期胃癌患者，DCF方案有較高的受益率［7］。

5-氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑組成的FP方案是治療晚期消化道腫瘤的基礎(chǔ)化療方案，但由于該方案毒副反應(yīng)重，患者難以耐受。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與順鉑不同，順鉑的氨基被1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替，奧沙利鉑復(fù)合體比順鉑復(fù)合體抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合速度快10倍以上，而且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，與順鉑無交叉耐藥。實(shí)驗(yàn)證明，奧沙利鉑對(duì)順鉑耐藥菌株有顯著抑制作用，且與5-FU有協(xié)同增效作用。2006年ASCO報(bào)道了德國(guó)AIO的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，采用OLF方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)和FLP方案(5-FU+亞葉酸鈣+順鉑)一線治療晚期胃及胃食管結(jié)合處腺癌。結(jié)果顯示總有效率和中位生存期OLF組均高于FLP組。結(jié)果還顯示OLF組不良反應(yīng)較輕，尤其對(duì)老年患者更有生存獲益［8～10］。

國(guó)外關(guān)于DCF方案和OLF方案治療晚期胃癌方面均有相關(guān)報(bào)道，但比較2種治療方案和不良反應(yīng)的研究很少。我們的研究中DCF方案的客觀有效率高于OLF方案，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCF組的中位TTP高于OLF組。2組的副作用比較，外周神經(jīng)炎發(fā)生率以O(shè)LF組顯著，其余不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢?，DCF方案和OLF方案治療晚期胃癌的療效相近，但DCF方案可顯著延長(zhǎng)中位TTP且不良反應(yīng)更易耐受。綜上所述，DCF方案治療晚期胃癌安全有效，值得進(jìn)一步研究。但需要指出的是，我們的研究分組后樣本量較小，影響了結(jié)果的可信度。同時(shí)根據(jù)我們的研究設(shè)想將奧沙利鉑取代順鉑組成的三藥聯(lián)合方案具有巨大潛力，下一步需大規(guī)模的前瞻性臨床研究來證實(shí)。

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