胃肝樣腺癌1例報告并文獻復習

呂 晶 李娜萍

胃肝樣腺癌1例報告并文獻復習

呂 晶＊李娜萍1

（長江航運總醫(yī)院（武漢市腦科醫(yī)院）病理科，武漢430010；1華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病理學系，武漢430030）

胃肝樣腺癌；甲胎蛋白；肝癌樣區(qū)

患者，男性，17歲。因體檢發(fā)現(xiàn)左上腹腫塊三月余收入院。B超：胃壁局限性隆起，肝、膽未見異常。臨床以胃間質(zhì)瘤收住入院。術后病理：送檢材料肉眼觀：腫瘤不整形，12cm×9cm×9cm，質(zhì)硬，切面灰褐色，上附胃壁組織5cm×4cm。鏡下觀：腫瘤細胞體積大，胞質(zhì)豐富而嗜酸性，部分胞質(zhì)空亮。瘤細胞核大不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒粗細不均，核仁明顯，分裂象可見。分化好區(qū)域癌細胞呈梁索狀、巢狀，其間為擴張的竇樣薄壁血管，與高分化肝細胞癌相似（圖1），本例尚見到明顯膽汁分泌（圖2）。分化差的區(qū)域癌細胞異型明顯，瘤細胞核大、雙核和奇異型核。部分癌細胞內(nèi)可見紅染透明小滴。腫瘤位于胃黏膜下層，侵及胃漿膜層及膈肌。免疫組化染色：PCK、CK7均陽性；AFP部分散在陽性（圖3）；CD34擴張竇樣血管陽性；TTF-1癌細胞胞質(zhì)陽性；CD117、S-100、SMA、Des、Vim、Dog-1、Melan-A、HMB45、Syn、CD56、CgA、LCA、CDX-2、CD3及 PHCG均為陰性。病理診斷：胃肝樣及產(chǎn)生AFP的腺癌，癌組織侵至胃壁漿膜層及膈肌。

討 論

胃肝 樣 腺 癌 （hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一種原發(fā)于胃并具有腺癌和肝細胞癌樣分化特征的一種特殊的胃癌。臨床上比較少見，容易誤診為原發(fā)性肝癌胃轉(zhuǎn)移等其他疾病。

組織來源 Morimoto［1］認為，食管、胃、結(jié)直腸等與肝同屬原腸衍生物，為內(nèi)胚層起源。在某些原發(fā)性胃癌中由于癌細胞分化過程的異常，最終出現(xiàn)肝細胞樣分化，這些肝細胞樣癌細胞也象肝細胞癌一樣可產(chǎn)生大量AFP，它們也能象正常肝細胞一樣產(chǎn)生α1抗胰島素（α1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α1-ACT）及轉(zhuǎn)鐵蛋白等。

臨床特點 HAS較為少見，盡管已有肺、胰、子宮和卵巢的肝樣腺癌報道，但肝樣腺癌最常見的部位是胃，國外報道占全部胃癌的1.3%～15%［2］。國內(nèi)僅為零星報道，尚無確切統(tǒng)計，與對其臨床和病理特點認識不足有關。其多見于中老年人，男、女發(fā)病比例約為2.32：1，平均發(fā)病年齡為63.5歲；好發(fā)于胃竇部，占60.2%，其次為胃底及賁門［3］。多見于胃黏膜下層并向肌層浸潤，本例即起自胃黏膜下層，腫瘤表面被覆黏膜完整。HAS以浸潤潰瘍型為主，臨床多無特殊癥狀，以上腹悶痛、腹脹、泛酸、黑便、消瘦及由于貧血四肢無力等癥狀為主，因而發(fā)現(xiàn)時多已屬中晚期。鋇餐見病灶處充盈缺損。術前胃鏡均能確診胃癌，但由于胃鏡所取組織少，其中僅9.3%確診為HAS，絕大部分為術后才經(jīng)病理證實。病理多為低分化腺癌，惡性程度高，有明顯的侵襲性，容易發(fā)生肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率分別為73%［2］和83%［4］。

病理特點 本例HAS病理形態(tài)特征與國內(nèi)外文獻報道基本一致，腫瘤多為不整形實性腫塊，其光鏡、電鏡及免疫組化與胃非肝樣腺癌相比有明顯不同。HAS是原發(fā)于胃黏膜腺體的腫瘤，其癌組織病理形態(tài)特征為常由兩種不同而又密切相關的腺癌區(qū)和類似肝細胞癌的肝樣分化區(qū)組成，兩者相互交叉移行。其組織形態(tài)學特征有：①癌細胞大、呈多邊形，胞質(zhì)為嗜伊紅性細顆粒狀紅染或透明樣，癌細胞呈髓樣或條索樣排列，腺癌及肝細胞樣癌細胞相互交叉或移行，血竇豐富［5］。②癌細胞內(nèi)或癌細胞間出現(xiàn)嗜伊紅性玻璃樣過碘酸-雪夫（periodic acid schiff，PAS）反應陽性小球，一種類型為小球具有中心靶樣區(qū)、外周低密度；另一類為均質(zhì)的圓形小球，無細胞樣結(jié)構(gòu)，小球內(nèi)為 AFP［5，6］。③部分癌細胞呈脂肪變性或可見膽汁分泌［6］，本例可見明顯毛細膽管樣結(jié)構(gòu)內(nèi)膽栓。④超微結(jié)構(gòu)顯示瘤細胞形態(tài)不規(guī)則，胞漿內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體，核有深淺不一的切跡，常染色質(zhì)豐富，核仁大而明顯。癌細胞表面見有帶有微絲束的微絨毛，并可見癌細胞圍成腔樣，類似于毛細膽管結(jié)構(gòu)，腔面有微絨毛，細胞膜相連處有連接復合體［7］。

圖1 癌細胞排列成梁、索狀，血竇豐富HE法×200圖2 可見癌細胞分泌膽汁HE法×400圖3 癌細胞CK7強陽性SP法×400圖4 部分癌細胞表達AFP S-P法×400

免疫組化 HAS具有特征性免疫組化反應，即肝樣腺癌區(qū)AFP強陽性或陽性，α1-AAT 及α1-ACT陽性。其中AFP表達是HAS的一個特征性表現(xiàn)。甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein-producing，AFP）是一種胚胎性蛋白，在胎兒期主要由肝臟和卵黃囊產(chǎn)生，少量可由胃腸道產(chǎn)生（妊娠第7周在胎兒胃腸黏膜出現(xiàn)，12-15周達高峰，出生后血清中其蛋白水平迅速降低）。成人AFP水平升高是肝細胞癌、卵黃囊瘤及畸胎瘤等多種腫瘤的重要標志物，而胃癌產(chǎn)生AFP則較少見。Ooi［8］在688例胃癌中檢測到12例患者血清AFP升高（＞100ng／ml），5例做了腫瘤細胞的免疫組化染色，AFP表達均陽性。但有兩點應注意：一是血清AFP升高的胃癌不全是HAS，大致可分為3種類型：①肝樣癌細胞類型即HAS；②胚胎性或卵黃囊來源的腫瘤類型，瘤組織中除肝樣癌細胞外尚有胚胎樣多種癌細胞共存的特征；③胃腸型，該類型腸化的胃黏膜能似胚胎性腸黏膜產(chǎn)生AFP。二是并非所有的HAS都會產(chǎn)生AFP，有報道指出約48%的HAS不產(chǎn)生AFP［4］，而AFP陰性的HAS往往會產(chǎn)生其它肝樣物質(zhì)，例如白蛋白、α-AAT、凝血素、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等［9］。本例免疫組化染色顯示癌細胞PCK、CK7均彌漫陽性，部分癌細胞AFP陽性，TTF-1癌細胞胞質(zhì)彌漫陽性。

HAS診斷與鑒別診斷 臨床上胃癌患者如血清學AFP陽性且能排除原發(fā)性肝癌、生殖細胞腫瘤及肝炎活動期、肝硬化及肝纖維化等就應高度懷疑HAS。Nagai等［4］對28例形態(tài)上有肝癌樣區(qū)的胃癌及22例AFP升高但形態(tài)學上無肝癌樣區(qū)的胃癌進行研究后認為，有無肝癌樣區(qū)是診斷的必備條件。因此HAS診斷的主要依據(jù)應依靠病理，應有肝癌樣區(qū)才能確診。HAS的診斷應基本具備以下幾個特點：①胃部腫瘤為原發(fā)性，由具有肝細胞肝癌分化特點和腺癌分化特征的兩種類型病變區(qū)域組成，交界處可見兩種組織細胞間的相互移行；②免疫組化在瘤細胞內(nèi)可檢測到 AFP、α1-AAT和α1-ACT或原位雜交在瘤細胞內(nèi)檢查到血清白蛋白mRNA；③排除原發(fā)性肝癌的存在或能證實肝臟的結(jié)節(jié)性病變?yōu)閬碜晕父螛酉侔┑霓D(zhuǎn)移病灶。本例術前臨床考慮為胃間質(zhì)瘤伴肺轉(zhuǎn)移所以并未檢測血清AFP水平，但此例鏡下具有肝樣腺癌的組織學特征，且AFP部分散在陽性。因此符合胃肝樣腺癌的診斷標準。HAS易轉(zhuǎn)移到肝和淋巴結(jié)，其轉(zhuǎn)移的腫瘤組織在形態(tài)上難以與原發(fā)性肝癌區(qū)別，而且有時是以肝占位為首發(fā)表現(xiàn)，但是兩者預后明顯不同，因此有必要予以鑒別。HAS與原發(fā)性肝癌鑒別如下：①原發(fā)性肝癌多有肝硬化史，腫瘤組織周圍多可見硬化灶，而HAS肝轉(zhuǎn)移常為多發(fā)結(jié)節(jié)且不一定伴硬化灶，多在肝漿膜面形成凹陷［10］；②原發(fā)性肝癌無乳頭狀或管狀腺癌成分，而絕大多數(shù)HAS與乳頭狀或管狀腺癌共存［11］；③HAS在胃黏膜表面可有浸潤改變，而原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移至胃壁者首先侵犯胃漿膜層，并可呈結(jié)節(jié)狀凸向粘膜面；④HAS和原發(fā)性肝癌免疫組化染色均可表達AFP，但在HAS中HepPar1呈陰性、MOC-31呈陽性，而在原發(fā)性肝癌中正相反，HepPar1多為陽性表達［12］、MOC-31則為陰性［13］。最新報道稱對產(chǎn)生AFP的胃癌，glypican3是其敏感的免疫標記物，其特異性較AFP及HepPar1高，故也可用于與原發(fā)性肝癌的鑒別［14］。

治療與預后 HAS的治療與非HAS相同，以根治術為主，術后可輔予化療、免疫治療等綜合措施。如術中冷凍病理檢查發(fā)現(xiàn)肝樣分化癌細胞，則應積極切除原發(fā)病灶，并盡可能行肝轉(zhuǎn)移灶切除及周圍淋巴結(jié)清掃。HAS不同于一般類型胃癌，是一種惡性程度更高的特殊胃癌類型。文獻報道HAS的預后很差，平均生存期僅10-18個月，1年、3年及5年生存率分別為37.5%、12.5%及8.3%［2］。其預后差的原因被認為與腫瘤細胞可產(chǎn)生α1-AAT、α1-ACT 和AFP有關：α1-AAT、α1-ACT有免疫抑制和蛋白酶抑制作用而增強腫瘤的侵襲能力；AFP能抑制淋巴細胞的轉(zhuǎn)化；以及這種腫瘤被認為對化療藥具有抵抗作用［15］。因此，應密切術后隨訪，特別是注意血清AFP變化，B超及CT也可較早發(fā)現(xiàn)有否肝轉(zhuǎn)移，從而為臨床治療和判斷預后提供更科學的依據(jù)。

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R735.2

A

10.3870／zgzzhx.2011.05.017

2011-06-03

2011-08-25

呂晶，女（1980年），漢族，碩士研究生。

＊通訊作者（To whom correspondence should be addressed）