血糖控制對2型糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

牛 鵬(綜述)，王愛民(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院內(nèi)分泌科，福州350025)

據(jù)最新的調(diào)查顯示，我國糖尿病前期和糖尿病患病率分別為 15.5%和 9.7%［1］，使糖尿病預(yù)防和治療成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病是一種慢性終身性疾病，隨著病程的延長，患者會出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥。2000年我國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥總患病率達(dá)73.2%［2］。糖尿病并發(fā)癥不僅是患者致殘、致死的主要原因，也給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)預(yù)計(jì)，2010年全球糖尿病衛(wèi)生保健支出將占總衛(wèi)生保健費(fèi)用的12%［3］。血糖控制達(dá)標(biāo)是防治糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵，多項(xiàng)大型循證醫(yī)學(xué)研究證明嚴(yán)格血糖控制可降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且早期嚴(yán)格控制血糖，患者的預(yù)后將更好［4］。但是我國糖尿病患者的血糖控制情況不盡人意，糖尿病患者中糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)達(dá)標(biāo)(＜6.5%)僅有 25.9%，遠(yuǎn)低于血壓(43.9%)和三酰甘油(41.4%)［5］。IDF 在1995 年提出糖尿病五駕馬車的綜合治療原則，其中血糖監(jiān)測是辨路之馬，良好的血糖控制需要進(jìn)行規(guī)范的血糖監(jiān)測，以了解血糖的動態(tài)波動，更好地發(fā)揮飲食、運(yùn)動和藥物治療效果?！吨袊?型糖尿病防治指南》明確提出患者血糖監(jiān)測頻次的要求，血糖監(jiān)測應(yīng)包括空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖和夜間血糖，血糖監(jiān)測的頻次隨病情輕重增減，同時(shí)還建議糖尿病患者2～3個月監(jiān)測1次HbA1c。

1 空腹血糖

空腹血糖與糖尿病并發(fā)癥密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差是視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展顯著的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，且這種作用獨(dú)立于HbA1c［6］。蘇海燕等［7］發(fā)現(xiàn)校正了年齡、性別等因素之后，空腹血糖與冠狀動脈病變支數(shù)、冠狀動脈病變總積分獨(dú)立相關(guān)，冠狀動脈病變支數(shù)隨著空腹血糖升高而增加，即使在糖尿病前期也存在這種關(guān)系。同時(shí)空腹血糖可反映夜間血糖情況，NiskanenL等［8］發(fā)現(xiàn)空腹血糖變異系數(shù)與夜間低血糖發(fā)生頻率相關(guān)，減少空腹血糖波動有助于整體血糖控制。在正?？崭寡撬街?，隨著空腹血糖增高，冠心病或心肌梗死等大血管病變的發(fā)生率也顯著提高。另有研究證實(shí)，空腹血糖受損是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與正常血糖人群相比，空腹血糖受損的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了60%［9］。單純的空腹血糖升高已經(jīng)證實(shí)增加糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，2003年美國糖尿病協(xié)會(ADA)將空腹血糖受損的診斷下限下調(diào)至5.6 mmol/L，擴(kuò)大糖尿病前期人群范圍，有助于發(fā)現(xiàn)糖尿病高危人群并進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)盡早強(qiáng)化干預(yù)有助于降低長期大血管或并發(fā)癥發(fā)生率，這種代謝記憶現(xiàn)象的存在更提示人們應(yīng)盡早地對糖尿病或糖尿病前期進(jìn)行干預(yù)使血糖達(dá)標(biāo)。

2 餐后血糖

餐后高血糖對糖尿病并發(fā)癥及病死率也有較強(qiáng)的預(yù)測作用。檀香山研究顯示負(fù)荷后2 h血糖是心血管疾病預(yù)測因子［10］。歐洲糖尿病流行病學(xué)及診斷研究標(biāo)準(zhǔn)(DECODE)研究比較空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c升高對各種死亡原因的相對危險(xiǎn)度，發(fā)現(xiàn)這三項(xiàng)都可使死亡危險(xiǎn)增加，但只有餐后2 h血糖與各種原因死亡均相關(guān)，且校正餐后血糖后，空腹血糖和總病死率之間沒有相關(guān)性［11］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)餐后血糖能更好地預(yù)測心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)在德國開展的研究發(fā)現(xiàn)負(fù)荷后高血糖峰值與頸動脈內(nèi)膜中層厚度正相關(guān)，其增加頸動脈內(nèi)膜增厚50%的風(fēng)險(xiǎn)［12］。這提示負(fù)荷后高血糖加速動脈粥樣硬化發(fā)展。預(yù)防胰島素非依賴型糖尿病的安慰劑對照前瞻性試驗(yàn)(STOP-NIDDM)也證實(shí)，降低餐后高血糖可減少糖尿病甚至糖耐量異常人群中新發(fā)心血管事件的概率［13］。同時(shí)控制餐后血糖能減少視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，且餐后血糖在糖尿病慢性并發(fā)癥中的作用優(yōu)于空腹血糖［14-16］。餐后血糖波動是一日血糖波動的主要原因，降低糖耐量受損人群的餐后血糖，可使糖尿病的發(fā)病率降低36%，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低49%［17］。IDF也明確餐后血糖對大血管并發(fā)癥的影響，提出餐后血糖治療指南并建議餐后血糖控制在7.8 mmol/L范圍內(nèi)［18］。隨著年齡的增長，無癥狀性糖尿病發(fā)病率增加，主要表現(xiàn)為餐后血糖升高，并且低體質(zhì)量者往往僅表現(xiàn)為餐后血糖升高。相對歐美國家，我國糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)不高，加之我國飲食習(xí)慣容易引起餐后高血糖，因此更要重視餐后血糖監(jiān)測。為避免低血糖，老年糖尿病患者血糖控制無需過于嚴(yán)格，＜10 mmol/L即可。

3 夜間血糖

夜間血糖監(jiān)測是糖尿病患者血糖監(jiān)測的重點(diǎn)，主要是發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)。低血糖是糖尿病患者最常見的急性并發(fā)癥，夜間低血糖無進(jìn)食干預(yù)，危險(xiǎn)性更高。動態(tài)血糖監(jiān)測顯示，患者全天的低血糖發(fā)生率達(dá)46.6%，其中73.7%發(fā)生在夜間［19］。嚴(yán)重低血糖可引起昏迷，甚至死亡。因此要重視夜間血糖監(jiān)測，尤其是老年糖尿病患者。老年糖尿病患者自身血糖調(diào)節(jié)功能較差且因伴有多種疾病，對低血糖反應(yīng)較遲鈍，易進(jìn)入昏迷狀態(tài)。嚴(yán)重低血糖事件可增加老年2型糖尿病患者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［20］。夜間低血糖常見的原因是蘇木杰反應(yīng)。蘇木杰反應(yīng)是低血糖后反跳性(交感神經(jīng)亢進(jìn)性)高血糖現(xiàn)象，表現(xiàn)為夜間低血糖同時(shí)伴空腹血糖升高?；颊咚敖堤撬幬飫┝窟^大或服用過早可導(dǎo)致夜間3時(shí)血糖降低，此時(shí)機(jī)體保護(hù)性促使體內(nèi)升血糖激素例如胰升血糖素、生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素等分泌增加升高血糖，由于激素的影響，患者清晨血糖升高。蘇木杰反應(yīng)中的低血糖原因可能為夜間進(jìn)食較少、晚餐后運(yùn)動量過大沒有補(bǔ)充食物或是藥物劑量過大，包括胰島素或是口服藥。由于指南對血糖控制有更高標(biāo)準(zhǔn)，建議HbA1c＞7%的糖尿病患者使用胰島素治療和經(jīng)濟(jì)條件提高，糖尿病患者中胰島素使用逐漸普遍，但胰島素使用增加了低血糖發(fā)生率，為引起醫(yī)務(wù)人員的重視，由大劑量胰島素引起的低血糖被單獨(dú)列出，醫(yī)生要注意根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量。蘇木杰反應(yīng)要與黎明現(xiàn)象區(qū)分。黎明現(xiàn)象是夜間凌晨3時(shí)至9時(shí)，在不存在夜間低血糖時(shí)血糖升高(＞7 mmol/L)的一種現(xiàn)象。黎明現(xiàn)象血糖升高原因在于，凌晨3時(shí)至9時(shí)人體胰島素拮抗激素例如生長激素、糖皮質(zhì)激素等分泌增多，誘導(dǎo)肝糖原輸出增多升高血糖。正常人體通過增加胰島素分泌維持血糖于正常水平。糖尿病患者由于胰島素的絕對和(或)相對不足及胰島素抵抗不能調(diào)節(jié)此時(shí)高血糖導(dǎo)致清晨高血糖，但是無夜間低血糖的發(fā)生。同為清晨高血糖，兩者機(jī)制不同其處理也不相同，黎明現(xiàn)象需要增加睡前藥物的劑量或推遲晚間用藥時(shí)間，蘇木杰反應(yīng)則要減少用藥，避免低血糖發(fā)生。為預(yù)防夜間低血糖，睡前 糖要維持在5.6～7.8 mmol/L，如果＜5.6 mmol/L或 ＞8.9 mmol/L，應(yīng)增加措施，調(diào)整血糖水平。

4 糖化血紅蛋白

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及DCCT已明確HbA1c對糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測作用，將其作為糖尿病控制金標(biāo)準(zhǔn)。一般建議其控制在6.5%～7%的范圍。DCCT及UKPDS長期隨訪研究表明，將HbA1c控制在7%及以下，可降低患者微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。DCCT和UKPDS等臨床試驗(yàn)亞群分析及百普樂和達(dá)美康緩釋片對糖尿病和心血管疾病影響的對照評估試驗(yàn)(ADVANCE)提示，HbA1c越接近正常，微血管并發(fā)癥越低，因此在不增加低血糖的基礎(chǔ)上可將HbA1c控制在比7%更低范圍，而在控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動試驗(yàn)中強(qiáng)化組(HbA1c＜6.0%)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件。依據(jù)這些臨床試驗(yàn)結(jié)果，ADA建議糖尿病患者 HbA1c＜7.0%，IDF建議HbA1c控制目標(biāo)為＜6.5%，我國HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)與IDF相同。ADA 2010年糖尿病診療指南中明確將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一［21］，更強(qiáng)調(diào)了HbA1c在糖尿病診治中的重要地位。

HbA1c控制與微血管并發(fā)癥的關(guān)系已明確，但是與大血管并發(fā)癥的關(guān)系還有爭議。ADVANCE和退伍軍人糖尿病研究均顯示強(qiáng)化治療對大血管事件或是總體病死率無顯著效果。但是一項(xiàng)關(guān)于這些實(shí)驗(yàn)的薈萃分析表明，HbA1c下降1%，可降低15%心肌梗死和11%～15%心血管疾病的危險(xiǎn)，且沒有顯著升高致死性心肌梗死和總病死率［22］。Gerstein等［23］評價(jià)HbA1c與有慢性心衰糖尿病或非糖尿病患者心血管疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HbA1c＞8.6% 時(shí)，患者心血管死亡、心力衰竭住院及全因死亡是HbA1c＜5.8%的3倍。Eeg-Olofsson等［24］回顧性分析也發(fā)現(xiàn)基線平均HbA1c 6.5%組糖尿病患者比7.5%組冠心病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分別降低20%和16%，且與患者病程、心血管病史無關(guān)。HbA1c與2型糖尿病病死率之間呈U型關(guān)系，與中等程度糖化值(7.5%)相比，低(6.4%)和高(10.5%)糖化值增加患者全因死亡和心血管危險(xiǎn)［25］。因此，為預(yù)防糖尿病微血管或大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，良好的血糖控制十分重要，應(yīng)按照指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)將其控制在6.5%～7%之間。

HbA1c反應(yīng)患者平均血糖控制水平，DCCT研究顯示HbA1c每升高1%，平均血糖上升1.95 mmol/L。平均血糖 =28.7 ×HbA1c 值 －46.7［26］。但是HbA1c 不能反映血糖的波動性，研究發(fā)現(xiàn)HbA1c相近的患者，血糖波動較大者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。餐后血糖和空腹血糖的控制對HbA1c達(dá)標(biāo)十分關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) HbA1c在7.3%～8.4% 時(shí)，兩者的貢獻(xiàn)各占50%，隨著HbA1c升高，空腹血糖對其貢獻(xiàn)率越大，例如當(dāng)HbA1c＜6.2%時(shí)，餐后血糖對其貢獻(xiàn)率高達(dá)80%，但是當(dāng)HbA1c＞9.0%其貢獻(xiàn)率只有40%，要將HbA1c控制在7%范圍，僅控制空腹血糖是不夠的，同時(shí)，當(dāng)空腹血糖達(dá)標(biāo)(＜5.6 mmol/L)時(shí)僅64%的患者HbA1c＜7%;而餐后血糖達(dá)標(biāo)者這一比例高達(dá)94%［27］。因此，控制 HbA1c達(dá)標(biāo)、餐后血糖控制是關(guān)鍵。

5 小結(jié)

血糖控制是預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，空腹、餐后、夜間血糖和HbA1c與糖尿病患者整體血糖控制密切相關(guān)，應(yīng)重視糖尿病患者各點(diǎn)血糖監(jiān)測。其中餐后高血糖是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且餐后血糖對HbA1c控制達(dá)標(biāo)作用顯著，在臨床中許多老年患者僅表現(xiàn)為餐后高血糖，因此要加強(qiáng)餐后血糖控制。隨著HbA1c水平增高，空腹血糖對其貢獻(xiàn)越大，對血糖控制較差者，空腹血糖更要重視。鑒于不同血糖在糖尿病發(fā)展中作用，糖尿病患者若要控制良好血糖必須要兼顧空腹血糖和餐后血糖控制。同時(shí)每周還要進(jìn)行最少1次的夜間3時(shí)血糖監(jiān)測，觀察夜間血糖控制情況，避免無癥狀型低血糖發(fā)生。

近年來大量循證醫(yī)學(xué)的研究證實(shí)，糖尿病的預(yù)后和慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與血糖波動性也密切相關(guān)。波動性高血糖較持續(xù)高血糖更易引起糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，因此在監(jiān)測空腹、餐后、夜間血糖及HbA1c的同時(shí)還要重視觀察糖尿病患者的血糖波動。波動性高血糖可通過影響單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞黏附，刺激骨橋蛋白的表達(dá)和合成等促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展;同時(shí)還可引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力過大而引起胰島損傷，β 細(xì)胞功能衰竭［28，29］。波動性高血糖對機(jī)體的損傷作用獨(dú)立于其接受總血糖濃度，即使在正常人群中血糖波動也會損傷其內(nèi)皮細(xì)胞［30］。隨著技術(shù)發(fā)展，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)逐漸在臨床中廣泛應(yīng)用，成為傳統(tǒng)監(jiān)測方法的補(bǔ)充。動態(tài)血糖儀可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，發(fā)現(xiàn)隱匿的低血糖事件以及血糖波動趨勢，更好地反映患者的血糖控制情況。無論是指血糖還是動態(tài)血糖監(jiān)測，在實(shí)踐中監(jiān)測血糖并將其結(jié)果合理運(yùn)用于指導(dǎo)患者飲食運(yùn)動或是調(diào)整藥物，都有利于糖尿病血糖和并發(fā)癥的控制。

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