心房顫動(dòng)的藥物治療:心室率控制合并抗凝是一線選擇

李儉春，周國寶

1南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京 210002；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州市立醫(yī)院東區(qū)心內(nèi)科，蘇州215001

心房纖維顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常之一，我國患病率為0.77%，且隨人口老齡化而增加。近年來，隨著對(duì)房顫致病及相關(guān)因素的研究進(jìn)展、消融療效的提高、新藥的開發(fā)，尤其是一系列大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，人們對(duì)房顫治療的認(rèn)識(shí)有了很大變化。2010年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)和2011年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/心律學(xué)會(huì)（HRS）分別對(duì) 2006年上述學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂的“房顫診療指南”[1]進(jìn)行了修訂。我國學(xué)者也更新制訂了“房顫建議”，改變了既往把恢復(fù)和維持竇律作為房顫治療的主要目標(biāo)的策略，把降低死亡率、卒中率、住院率，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量、改善左室功能作為房顫治療的目標(biāo)，將預(yù)防血栓栓塞和控制心室率位居治療總策略的首位，且對(duì)房顫的“上游”治療、預(yù)防房顫發(fā)生發(fā)展上進(jìn)行了研究，并把安全第一貫穿房顫預(yù)防和治療的始終[2-4]。

1 維持竇性心律和保留房顫控制心室率的理論和實(shí)踐

房顫患者的轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律可減少心力衰竭、血栓栓塞，尤其是腦卒中的發(fā)生率。因?yàn)榉款潟r(shí)心房失去對(duì)心室充盈的輔助作用，心排血量降低10%～20%，對(duì)有潛在心功能減退的患者可誘發(fā)心力衰竭；房顫時(shí)心房內(nèi)常形成附壁血栓，脫落可引起系統(tǒng)性血栓栓塞，尤其是腦卒中。非瓣膜病房顫患者缺血性中風(fēng)的發(fā)生率平均每年為5%，是沒有房顫人群的2～7倍，而風(fēng)濕性心臟病合并房顫較非瓣膜病房顫中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)還要高5倍。因此，2001、2006年美國和歐洲的房顫診療指南都把恢復(fù)和維持竇律作為房顫治療的主要目標(biāo)。但臨床實(shí)踐表明，許多患者即使堅(jiān)持服用抗心律失常藥，房顫的復(fù)發(fā)率仍然隨著時(shí)間的延長而增加，而抗心律失常藥的副作用卻使人不敢掉以輕心[5]。

房顫治療的隨訪研究（AFFIM）、持續(xù)性房顫的心率控制與電復(fù)率的對(duì)比（RACE）、房顫的藥理學(xué)干預(yù)研究（PIAF）、房顫和慢性心力衰竭研究（STAF）、如何治療慢性房顫（HOT-CAFE）等多項(xiàng)研究顯示，節(jié)律控制和心室率控制對(duì)死亡率無顯著影響，AF-CHF試驗(yàn)證實(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭治療、抗凝治療的基礎(chǔ)上，對(duì)房顫伴心衰的患者采用節(jié)律控制和心室率控制組的一級(jí)終點(diǎn)(心血管死亡)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。Record AF注冊(cè)研究也顯示，與心室率控制組比，節(jié)律控制組未能得到更佳的臨床預(yù)后。兩種治療方案無顯著差異的主要原因在于抗心律失常藥維持竇律的有效性差，安全性也差。AFFIM試驗(yàn)亞組研究結(jié)果顯示，維持竇律組的死亡率、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速及再入院率均顯著高于室率控制組[7]。藥物治療的原則是安全性第一，抗心律失常藥主要是改善癥狀，不能改善預(yù)后，新指南更強(qiáng)調(diào)治療的安全性。安全比抗心律失?！隘熜А备匾?。新指南建議不必嚴(yán)格控制心室率，這些都意味著大量臨床患者不需要服用抗心律失常藥。

2 心室率控制合并抗凝治療

2.1 心室率控制

目前，大多數(shù)持續(xù)性房顫患者以控制心室率治療為主，對(duì)一些癥狀不明顯的老年慢性房顫患者更宜選擇控制心室率的策略。可用于控制房顫心室率的藥物包括各種類型的β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑及地高辛等。鑒于非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑(如地爾硫、維拉帕米)被證實(shí)可改善房顫患者的生活質(zhì)量和提高運(yùn)動(dòng)耐量，歐美國家的更新版指南均將地爾硫 艸卓和β受體阻滯劑用于控制房顫患者的心室率作為Ⅰ類推薦適應(yīng)證。

β受體阻滯劑對(duì)控制運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率作用最好，推薦應(yīng)用的β受體阻滯劑有比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛、阿替洛爾和普奈洛爾等，其中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的是卡維地洛、比索洛爾和琥珀酸美托洛爾?？ňS地洛是兼有α阻滯作用的非選擇性β受體阻滯劑，是治療心衰的一線藥物，臨床研究表明其對(duì)心衰合并的房顫也有較好療效[8]。

關(guān)于具體的藥物選擇，臨床上應(yīng)結(jié)合患者的心臟狀況和并存的疾病以及藥物的藥理特點(diǎn)綜合考慮。急性心肌梗死并發(fā)房顫時(shí)，如無左心功能不全和支氣管痙攣，可靜脈注射β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑；對(duì)房顫合并收縮性心功能不全的患者首選地高辛，也可將地高辛與β受體阻滯劑聯(lián)用；對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性心力衰竭合并房顫的患者則可選擇非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和地高辛合用，以控制體力活動(dòng)時(shí)的心室率。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)合并房顫的患者，宜首選非選擇性β受體阻滯劑；對(duì)合并慢性阻塞性肺病或支氣管哮喘的患者，應(yīng)選用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。

在我國的臨床實(shí)踐中，目前較常用洋地黃類藥物控制心室率，與國際上的一些指南不符。洋地黃類藥主要通過興奮迷走神經(jīng)增加房室交界區(qū)隱匿性傳導(dǎo)來減慢心室率，因此可明顯減慢靜息狀態(tài)下的心室率，但對(duì)活動(dòng)、應(yīng)激狀態(tài)下的心室率控制較差。洋地黃不是控制房顫時(shí)心室率的一線藥，不推薦房顫發(fā)作時(shí)靜脈注射西地蘭。

預(yù)激綜合征并發(fā)房顫的患者禁用洋地黃、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑，應(yīng)予直流電復(fù)律；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定者，可靜脈注射胺碘酮。

關(guān)于房顫患者心率的長期控制目標(biāo)，以往的指南均推薦執(zhí)行較嚴(yán)格的心室率控制標(biāo)準(zhǔn)，然而，結(jié)合近幾年的試驗(yàn)數(shù)據(jù)(如RACEⅡ研究)，對(duì)房顫患者，寬松的心室率控制與嚴(yán)格的心室率控制同樣有效，且更容易實(shí)現(xiàn)。因此，新指南建議[2-3]:對(duì)于沒有嚴(yán)重癥狀的房顫患者，心率的控制目標(biāo)可以適度寬松(靜息心率＜110次·min-1)，而并不會(huì)影響患者的預(yù)后，但此時(shí)必須做24h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測心律。如果患者的癥狀和活動(dòng)相關(guān)，則需要做運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)以明確診斷。

2.2 抗凝治療

任何房顫患者，只要沒有抗栓治療禁忌證，或年齡＜65歲的孤立性房顫，都應(yīng)接受抗栓治療（I類適應(yīng)證）。2011年修訂的房顫指南提出應(yīng)用新的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，CHA2DS2-VASC積分≥2分者需服用抗凝藥物。同時(shí)，首次引入HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，根據(jù)CHA2DS2-VASC積分和HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分選擇抗凝藥及抗凝強(qiáng)度。可選擇維生素K拮抗劑華法林，對(duì)低?；颊呖蛇x擇抑制血小板功能的阿司匹林及（或）氯吡格雷。65%的患者需要用華法林，把國際標(biāo)準(zhǔn)比（INR）調(diào)整為2.0～3.0。華法林使用已數(shù)十年，其良好的效價(jià)比已得到廣泛肯定。目前我國的房顫患者36%未接受任何抗凝治療，華法林的使用率僅為2.6%。許多醫(yī)生對(duì)房顫患者抗凝治療的必要性和對(duì)華法林療效認(rèn)識(shí)不足，且高估其出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)抗血小板藥在房顫治療中的療效評(píng)價(jià)過高。比較研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)卒中的預(yù)防作用不及華法林，其出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林無顯著差異[9]。嚴(yán)格掌握華法林治療的禁忌證，控制好其他并存的危險(xiǎn)因素（尤其是高血壓）、注意與聯(lián)合使用的藥物之間的相互作用（如廣譜抗生素、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥等）、保持相對(duì)恒定的飲食、調(diào)整劑量使INR維持在2～3。華法林開始應(yīng)用的2周內(nèi)需多次抽血監(jiān)測INR以調(diào)整劑量，一般1個(gè)月劑量固定后，INR趨于穩(wěn)定，以后3個(gè)月甚至更長時(shí)間監(jiān)測1次即可，如有出血傾向應(yīng)停藥觀察，并及時(shí)監(jiān)測INR，顯著出血可以注射維生素K1對(duì)抗。

新型抗凝藥物預(yù)防房顫卒中和全身性栓塞近年已取得突破性的進(jìn)展。達(dá)比加群(dabigatran)為第二代直接凝血酶抑制劑，長期抗凝治療隨機(jī)評(píng)估(RE-LY)試驗(yàn)證實(shí)，適宜劑量的達(dá)比加群預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞的效果與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且不需監(jiān)測，可作為華法林的替代治療。達(dá)比加群缺乏特異性對(duì)抗劑，一旦出現(xiàn)藥物過量或中毒，只能推注成份輸血或手術(shù)處理。利伐沙班(rivaroxaban)是現(xiàn)有口服直接Xa因子抑制劑中研究證據(jù)較多的藥物，在房顫卒中和全身性栓塞預(yù)防的作用不遜于華法林，這些新型抗凝藥物的問世有可能革命性地改變目前房顫抗栓治療的現(xiàn)狀，房顫的抗栓治療已經(jīng)進(jìn)入后華法林時(shí)代。

3 房顫的轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律的策略

2009年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)房顫調(diào)查協(xié)作組對(duì)我國9293例房顫患者進(jìn)行的調(diào)查顯示:60.9%的陣發(fā)性房顫會(huì)在8 h內(nèi)自行轉(zhuǎn)復(fù)。

2010年ESC新指南提出，對(duì)于發(fā)作時(shí)間小于48h的房顫，可以在全身肝素化后進(jìn)行轉(zhuǎn)復(fù)心律；而對(duì)于發(fā)作時(shí)間大于48 h或者發(fā)作時(shí)間不明確的患者，在復(fù)律之前必須作心臟超聲檢查，以明確心臟內(nèi)是否有血栓形成，或復(fù)律前先接受有效抗凝治療3周。

3.1 藥物復(fù)律

(1)對(duì)房顫新近發(fā)生不伴結(jié)構(gòu)性心臟病者:①靜脈應(yīng)用普羅帕酮(Ⅰ，C)2 mg·kg-1后陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)率可達(dá)41%～91%，但對(duì)伴基礎(chǔ)心臟病、左室功能異常、心肌缺血、嚴(yán)重阻塞性肺疾病(COPD)的患者不能應(yīng)用。②頓服普羅帕酮 450～600 mg(Ⅱa，C)。單次服藥轉(zhuǎn)復(fù)房顫的有效率高達(dá)94%，在確診沒有竇房結(jié)、房室結(jié)功能異常、束支阻滯、Brugada綜合癥、器質(zhì)性心臟病、QT間期延長,且證明應(yīng)用安全的情況下，可用于院外轉(zhuǎn)復(fù)房顫。服藥前，應(yīng)予β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑以預(yù)防在復(fù)律過程中出現(xiàn)心房撲動(dòng)時(shí)發(fā)生快速房室傳導(dǎo)，但又要警惕合用時(shí)對(duì)竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)的過度抑制，因此，院外頓服大劑量普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫應(yīng)謹(jǐn)慎。

(2)對(duì)新近發(fā)生的房顫伴結(jié)構(gòu)性心臟病，但不伴心衰和低血壓、電解質(zhì)和QT間期正常者，可用伊布利特(ibutilide)1 mg或 0.01 mg·kg-1，以生理鹽水20 mL稀釋后于10 min內(nèi)推注行轉(zhuǎn)復(fù)治療,若10 min內(nèi)未轉(zhuǎn)復(fù)，可以相同劑量重復(fù)1次，常在30 min內(nèi)成功，每次復(fù)律治療總量不超過2.0 mg。伊布利特對(duì)新近發(fā)生的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率高，為31%～77%，被推薦為無器質(zhì)性心臟病患者房撲或房顫的一線藥。其重要的副反應(yīng)是引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，多為非持續(xù)性[10]。

(3)對(duì)于不需要馬上恢復(fù)竇律的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫病人，可門診口服胺碘酮治療(IIa，C)。

(4)不推薦應(yīng)用地高辛、索他洛爾進(jìn)行房顫復(fù)律(Ⅲ，A)，多非利特（dofetilide）不能在院外進(jìn)行房顫復(fù)律(Ⅲ，B)。

目前，臨床上仍把注射毛花苷丙(西地蘭)用于房顫的治療，這里存在認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)。就現(xiàn)有證據(jù)表明，西地蘭對(duì)房顫并無轉(zhuǎn)復(fù)作用，靜脈注射西地蘭與安慰劑對(duì)照治療陣發(fā)性房顫的研究表明，西地蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫的作用與安慰劑相同，即無效。

胺碘酮作為Ⅱ類推薦是因?yàn)樵谥卸唐跁r(shí)間內(nèi)，胺碘酮并沒有明顯的轉(zhuǎn)復(fù)作用，跟氟卡胺和普羅帕酮相比，胺碘酮的起效時(shí)間要晚數(shù)小時(shí)。但當(dāng)患者同時(shí)患有結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，首選的藥物則是胺碘酮。若患者沒有結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，首選的復(fù)律藥物是普羅帕酮和伊布利特，但需注意伊布利特具有導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的危險(xiǎn)性。

劉俊等薈萃分析了2000～2008年公開發(fā)表的有關(guān)比較胺碘酮與普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫的國內(nèi)外文獻(xiàn)，治療方法包括兩者的靜脈推注、滴注、口服，系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，兩者轉(zhuǎn)復(fù)房顫的效果無差異[11]。

3.2 房顫復(fù)律后竇律的長期維持

以藥物維持竇律的路可謂崎嶇坎坷，應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)心臟病的性質(zhì)、心功能狀態(tài)和左心室肥大程度，決定是否應(yīng)用抗心律失常藥及選擇何種藥物。因抗心律失常藥不僅效果差，而且治療藥物的心臟及心臟外副作用令人擔(dān)憂。指南推薦的藥物有β受體阻滯劑、胺碘酮、多非利特、索他洛爾等。

β受體阻滯劑是心衰、冠心病、高血壓的一線治療藥，有顯著預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用，還可減慢房顫時(shí)的心室率，緩解癥狀，是臨床最常用于復(fù)律后維持竇律的治療藥。首選藥物比索洛爾、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾。

普羅帕酮也能有效預(yù)防房顫復(fù)發(fā)，劑量400～600mg·d-1，但患者依從性差，且有誘發(fā)心衰之虞，也不宜用于冠心病、心肌肥厚的患者[12]。

胺碘酮是目前臨床應(yīng)用最多的轉(zhuǎn)復(fù)房顫并用以維持竇性心律的藥物，也適用于慢性心衰伴有癥狀的房顫的節(jié)律控制。由于其對(duì)甲狀腺、肺和肝臟的毒性作用，有時(shí)甚至危及生命，長期應(yīng)用副作用不可小覷，因而被列為二線用藥[13]。

決奈達(dá)?。╠ronedarone）是一種新型抗心律失常藥，分子結(jié)構(gòu)類似胺碘酮，但不含碘，不會(huì)引起碘相關(guān)的不良反應(yīng) (如肺纖維化、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、肝功能異常等)。2010年ESC指南推薦將其作為房顫患者抗心律失常一線藥物使用，2011年美國對(duì)決奈達(dá)隆的推薦意見為Ⅱa級(jí):對(duì)持續(xù)性房顫，決奈達(dá)隆轉(zhuǎn)為竇律的概率與安慰劑比無明顯升高，也不能提高房顫急性期電復(fù)律的成功率；但可降低房顫的復(fù)發(fā)率，并降低因心血管事件的住院率。決奈達(dá)隆可以同時(shí)降低靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，而且對(duì)于復(fù)發(fā)房顫患者的心率控制具有很好的療效。與胺碘酮相比，決奈達(dá)隆具有更高的安全性，可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、慢性穩(wěn)定性心絞痛、高血壓以及NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)的心衰患者。但是，對(duì)于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心衰和新近(4周之內(nèi))仍有失代償心衰的患者，禁忌使用決奈達(dá)隆[2-3]。目前決奈達(dá)隆仍未被批準(zhǔn)用于永久性房顫的治療。

索他洛爾的致扭轉(zhuǎn)性室速、誘發(fā)心衰等不良反應(yīng)大大限制了其臨床應(yīng)用；多非利特可減少房顫復(fù)發(fā)，在合并心功能減退的患者，其維持竇律的作用明顯優(yōu)于安慰劑，多非利特亦可誘發(fā)扭轉(zhuǎn)性室速，初始使用應(yīng)在住院監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

4 房顫的“上游”治療

房顫的致病及相關(guān)因素很多，房顫患者60%為高齡老人，提示年齡是第一相關(guān)因素，以下依次為高血壓、冠心病、心力衰竭、心瓣膜病、特發(fā)性房顫、心肌病、糖尿病等，積極防治這些疾病，可大大減少房顫的發(fā)病率。在房顫的發(fā)生、發(fā)展過程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和交感-腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)激活以及炎癥反應(yīng)起一定作用[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體劑（ARB）可減少陣發(fā)性房顫的發(fā)作頻度。APROVEL研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與厄貝沙坦合用與不合用比較，可顯著提高維持竇性心律患者的比例(81.8%vs60.5%，P＜0.05)，但 ACTIVE I 研究和 ANTIAF試驗(yàn)的結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)照，ARB(厄貝沙坦或奧美沙坦)治療本身并不減少這類病人房顫發(fā)作的次數(shù)。因此，除非有其他使用RAS阻斷劑的指征，不建議把ACEI或ARB作為房顫(包括陣發(fā)性房顫)的一線治療藥。其他如醛固酮拮抗劑、他汀類、ω-3多不飽和脂肪酸可以預(yù)防或延遲由于高血壓、心肌缺血等造成的心肌重構(gòu)，從發(fā)病機(jī)制的上游預(yù)防房顫的發(fā)生、發(fā)展，降低房顫的復(fù)發(fā)率，延緩永久性房顫的進(jìn)展。這些令人聯(lián)想到心力衰竭的治療的變遷，從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”發(fā)展為阻滯神經(jīng)-體液因素激活，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的生物學(xué)模式，對(duì)房顫的治療，也會(huì)這樣“柳暗花明”嗎？

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