中藥抗糖尿病研究進(jìn)展

李 娜，胡正芳，江振洲，張陸勇*

1中國(guó)藥科大學(xué)新藥篩選中心，南京 210009；2揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，南京 210049

隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病。糖尿病是一類由于胰島素分泌缺陷及（或）其生物學(xué)作用障礙引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖常導(dǎo)致各種臟器，尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長(zhǎng)期損害、功能不全和衰竭。臨床上主要有胰島素依賴型（1型）和非胰島素依賴型（2型）兩種類型，其中2型糖尿病最為常見，占糖尿病人總數(shù)的90%以上，而且發(fā)病年齡越來(lái)越年輕化。

對(duì)糖尿病基礎(chǔ)研究的深入，越來(lái)越多的治療藥物研制成功并投入臨床使用。西藥降血糖作用強(qiáng)、起效快，但往往缺乏整體的協(xié)調(diào)性，且具有明顯的副作用，不利于糖尿病患者長(zhǎng)期使用。我國(guó)歷代醫(yī)學(xué)書籍中所述的消渴癥與糖尿病類同，且證明患者尿甜。中醫(yī)認(rèn)為，陰虛內(nèi)熱，日久則陰損于陽(yáng)，瘀血阻絡(luò)，氣陰兩虛，是本病及其并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。近年來(lái)現(xiàn)代中醫(yī)藥對(duì)糖尿病的研究有了進(jìn)一步的深入，諸多研究表明中藥治療糖尿病多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)，是綜合治療作用的體現(xiàn)。因此，從中藥中尋找新的降血糖藥物，對(duì)提高患者的整體狀況有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

1 中藥單體

大量化學(xué)成分及藥理研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥的有效成分具有降血糖的作用，包括三萜皂苷、黃酮、生物堿等多種類型化合物。小檗堿能增加胰島素敏感性，降低血清游離脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但對(duì)嚴(yán)重高血糖無(wú)降糖作用[1]，在臨床上用于治療2型糖尿病已有多年，其降糖作用類似于二甲雙胍，與曲格列酮不同[2-3]。人參皂苷Rb1可增加PPARγ2與C/EBPα的基因表達(dá)及其mRNA和蛋白，明顯促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，使基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加，同時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4表達(dá)亦增加[4-5]。解偶聯(lián)蛋白2基因(UCP2)敲除可改善肥胖和高血糖介導(dǎo)的β細(xì)胞功能紊亂，但目前還沒有能抑制UCP2的藥物。研究發(fā)現(xiàn)梔子苷能抑制UCP2介導(dǎo)的質(zhì)子漏出，逆轉(zhuǎn)肥胖和高血糖引起的β細(xì)胞功能紊亂。在分離的胰島中加入梔子苷能增加胰島素分泌，將來(lái)有可能作為新一類治療糖尿病的藥物[6]。大黃素能促進(jìn) PPARγ、GLUT2 mRNA和蛋白的表達(dá)，增加HepG2肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取[7]。槲皮素對(duì)醛糖還原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滯作用，研究發(fā)現(xiàn)它能抑制糖尿病大鼠腎臟皮質(zhì)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1基因及蛋白的過(guò)度表達(dá)，因而可能用于防治糖尿腎病[8]。厚樸酚能夠顯著降低高脂飲食性肥胖大鼠的體重，使胰島素、游離脂肪酸、丙二醛血糖以及三酰甘油都顯著下降[9]。葛根素能夠增加胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入[10]。茶色素可降低單純性肥胖大鼠的空腹胰島素，調(diào)節(jié)血脂，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11]。

2 單味中藥

中藥治療糖尿病（消渴）的歷史悠久，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐，積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，單味中藥如丹參、杜仲、枸杞、黨參、卷柏、黃芪、羅漢果等均有降血糖和改善胰島素抵抗（IR）的作用。紅參能提高胰島素敏感性并能降低餐后血糖[12-14]。采用高胰島素誘導(dǎo)建立胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞模型的方法，探討丹參對(duì)胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)含有丹參的胰島素抵抗HepG2細(xì)胞的葡萄糖摻入率明顯增高，說(shuō)明丹參對(duì)細(xì)胞水平的胰島素抵抗有一定的抑制作用[15]。采用正常血糖高胰島素鉗夾法評(píng)價(jià)不同劑量卷柏對(duì)IR大鼠模型胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量組胰島素敏感性指標(biāo)M值有明顯改善,低劑量組能促進(jìn)胰島素的分泌，但無(wú)降低血糖作用，表明高劑量組卷柏對(duì)IR有明顯改善[16]。枸杞能明顯降低糖尿病小鼠血糖，對(duì)血清胰島素水平有提高的趨勢(shì)[17]。甘草醇提物對(duì)糖尿病KK-Ay小鼠可降低血糖，對(duì)高脂飼料肥胖C57BL小鼠可減少腹內(nèi)脂肪組織重量，對(duì)自發(fā)高血壓大鼠可降低血壓[18]。杜仲能顯著提高糖尿病小鼠對(duì)胰島素的敏感性且高劑量杜仲煎液的胰島素增敏效應(yīng)有可能優(yōu)于羅格列酮[19]。銀杏葉提取物能抑制糖尿病大鼠海馬的HO-1表達(dá)，提高學(xué)習(xí)記憶能力，同時(shí)能夠通過(guò)抗氧化等作用降低高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞株ECV-304的細(xì)胞凋亡，可用于糖尿病的血管病變的防治[20-21]。

3 中藥有效部位

3.1 多糖類

研究表明多種中藥的多糖具有降血糖作用，主要影響胰島細(xì)胞的不同程度的修復(fù)，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。黨參多糖是從黨參中提取的有效部位，實(shí)驗(yàn)報(bào)道黨參多糖各劑量組能降低糖尿病小鼠的血糖，對(duì)氫化可的松琥珀酸鈉誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗有顯著的改善作用[22]。當(dāng)歸多糖能降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的小鼠的血糖水平和對(duì)糖尿病氧化損傷的抗氧化效應(yīng)[23-24]。枸杞多糖可通過(guò)增加脂聯(lián)素基因mRNA表達(dá)，改善2型糖尿病大鼠脂代謝紊亂，降低胰島素抵抗[25]。麥冬多糖具有降低血糖及穩(wěn)定血糖的作用，能使周圍組織對(duì)IR降低[26]。黃芪多糖能顯著降低高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠血糖水平，改善其葡萄糖耐量和增加其胰島素敏感性，其機(jī)制可能是通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的ATF6活化，逆轉(zhuǎn)ATF6在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位，抑制PTP1B的高表達(dá)，從而發(fā)揮胰島素增敏作用[27]。

3.2 皂苷類

近年來(lái)皂苷降血糖作用的研究進(jìn)展迅速。人參皂苷是人參生理活性最重要的有效成分，其通過(guò)抑制食欲和腸道葡萄糖與脂肪的吸收，影響糖脂代謝通路，增加能量消耗，調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ活性和表達(dá)等途徑，表現(xiàn)出明顯的抗糖尿病作用[28]。吉祥草總皂苷皮下注射治療組可以增加非胰島素依賴性糖尿病模型大鼠肝糖原、肌糖原儲(chǔ)存量，從而提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用[29]。

荔枝核皂苷能夠改善高脂血癥-脂肪肝大鼠胰島素抵抗（IR），其降糖效應(yīng)可能是通過(guò)抑制葡萄糖的吸收，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、酵解和利用，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，其改善2型糖尿病IR的作用機(jī)制可能是通過(guò)降低模型大鼠的血清TNF-α濃度，從而降低大鼠的胰島素、瘦素、甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）水平[30]。知母皂苷具有 α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用，能夠顯著提高小鼠糖耐量，降低餐后血糖；其還能夠顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，作用機(jī)制可能是促進(jìn)已損傷β細(xì)胞的修復(fù)與再生，增強(qiáng)胰島的分泌功能；此外，還可能與其增強(qiáng)組織靶細(xì)胞胰島素受體的敏感性有關(guān)[31]。羅漢果皂苷提取物對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠有明顯的治療作用，其機(jī)制可能與羅漢果皂苷減弱胰島β細(xì)胞的損傷或改善受損傷細(xì)胞的功能、降血脂、恢復(fù)糖尿病小鼠肝臟抗氧化能力有關(guān)[32]。玉米須總皂苷能顯著降低糖耐量，降低模型小鼠灌注葡萄糖后血糖水平，并可以抑制體外50%以上α-葡萄糖苷酶的活性，且抑酶活性有明顯的量效關(guān)系，提示玉米須總皂苷的降糖作用機(jī)制可能與其抑制α-葡萄糖苷酶活性有關(guān)[33]。三七總皂苷可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激抑制足細(xì)胞凋亡而對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病腎病起到一定的保護(hù)作用[34]。

3.3 黃酮類

黃酮類化合物是植物長(zhǎng)期自然選擇中產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥黃酮類化合物能很好地防治糖尿病及其并發(fā)癥。桑葉總黃酮改善高脂喂養(yǎng)的2型糖尿病大鼠胰島素抵抗，治療組葡萄糖輸注率、胰島素敏感指數(shù)（ISI）和過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（PPARγ）明顯高于糖尿病組，而血脂明顯降低[35]。桑葉總黃酮的降血糖作用還可能通過(guò)抑制α-糖苷酶來(lái)實(shí)現(xiàn)，糖尿病大鼠小腸雙糖酶抑制作用的研究結(jié)果表明，桑葉總黃酮對(duì)蔗糖酶、麥芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果與阿卡波糖相似[36]。蒲黃總黃酮能顯著增加3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和消耗，減少游離脂肪酸溢出，通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝以改善胰島素抵抗，其機(jī)制可能是上調(diào)脂肪細(xì)胞PPARγ家族基因 PPARα、PPARγ mRNA的表達(dá)，下調(diào)PPARβ/δmRNA的表達(dá)[37-38]。辣木葉總黃酮能明顯降低糖尿病模型小鼠的血糖，對(duì)正常小鼠的血糖水平無(wú)影響，結(jié)果提示辣木葉總黃酮的作用機(jī)理可能是通過(guò)抗氧化作用，減輕四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞損傷或促進(jìn)已損傷的β細(xì)胞的修復(fù)，增強(qiáng)胰島的分泌功能，從而減輕高血糖反應(yīng)[39]。沙棘黃酮能有效地控制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠血糖水平，糾正其物質(zhì)代謝紊亂，機(jī)制是其可能提高GSH水平和降低MDA含量，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)糖尿病機(jī)體免受自由基進(jìn)一步氧化損傷，沙棘籽渣黃酮的降糖作用效果優(yōu)于果渣黃酮[40]。

4 中藥復(fù)方制劑

中醫(yī)藥的特點(diǎn)是整體觀念、辨證論治，在治療疾病時(shí)多采用復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑可以隨證加減，發(fā)揮配伍的優(yōu)勢(shì)。玉泉散、消渴方等經(jīng)典古方治療糖尿病療效良好，廣為使用。消渴丸是在此基礎(chǔ)上化裁而來(lái)的治療2型糖尿病的中西藥復(fù)方制劑，在糖尿病中成藥中占有市場(chǎng)主導(dǎo)地位。此外，降糖中藥復(fù)方制劑還有六味地黃丸、金芪降糖片、參芪降糖片、糖脈康顆粒、降糖舒膠囊、糖尿樂膠囊、玉泉丸、玉液消渴顆粒等。

4.1 經(jīng)典古方

六味地黃丸可改善腎損害實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，改善胰島素抵抗，減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)，改善脂代謝異常，可用于治療糖尿病合并高血壓腎損害[41]。三黃煎(黃連、黃芩、大黃)具有調(diào)節(jié)胰島素分泌及改善IR的作用。用三黃煎治療后胰島素敏感性增加，2型糖尿病大鼠胰島素分泌也有所改善，胰高血糖素的不適應(yīng)分泌也受到抑制[42]。研究發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，加用七味白術(shù)散合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療肥胖2型糖尿病，能改善臨床癥狀，降低體質(zhì)量指數(shù)，改善糖、脂代謝，顯著增加胰島素敏感性，療效明顯優(yōu)于單用西藥[43]。玉液湯通過(guò)改善胰島素抵抗大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素（Leptin）的表達(dá)[44]。瀉心湯能夠顯著降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖，明顯改善其糖耐量[45]。通絡(luò)活血湯對(duì)緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變作用顯著,可顯著提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者生活質(zhì)量[46]。

4.2 現(xiàn)代復(fù)方

復(fù)方丹參滴丸通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)糖脂代謝而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用，并與其促進(jìn)脂聯(lián)素分泌、增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的mRNA表達(dá)密切相關(guān)，且對(duì)老年糖尿病血液流變學(xué)異常者的治療有顯著效果[47-48]。金芪降糖片可以降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平，下調(diào)外周血單核細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)[49]。參芪平糖寧對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病胰島素抵抗大鼠體質(zhì)量、空腹血糖、胰島素、胰島素敏感指數(shù)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDLC)、一氧化氮(NO)含量均有影響，能多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)防治糖尿病胰島素抵抗[50]。中藥復(fù)方糖平煎能夠顯著降低2型糖尿病大鼠的血糖[51]。

4.3 中西藥復(fù)方制劑

消渴丸是在經(jīng)典古方玉泉散和消渴方化裁的基礎(chǔ)上加入格列本脲研制而成的中西藥復(fù)方制劑。研究表明，與格列本脲相比，消渴丸對(duì)餐后血糖及24 h尿糖下降作用更持久、更顯著；對(duì)糖尿病次癥癥狀的改善明顯優(yōu)于格列本脲；同時(shí)還具有升高血鈣、降低血清堿性磷酸酶及甘油三酯、膽固醇的作用，能更好地糾正糖尿病引起的脂質(zhì)代謝和鈣磷代謝異常[52]?；颊呓?jīng)消渴丸治療后,可顯著改善120 min時(shí)胰島素分泌的質(zhì)與量，消渴丸有對(duì)抗優(yōu)降糖繼發(fā)性失效的作用及提高機(jī)體消除自由基的能力[53]。

5 結(jié) 語(yǔ)

糖尿病是以糖代謝失常為主的一種常見的內(nèi)分泌性代謝疾病，病程長(zhǎng)且復(fù)雜，難以根治。其在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于消渴證范疇,主要病機(jī)是陰津虧耗、燥熱偏盛。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)很多中藥單體、單味中藥、中藥有效部位和中藥復(fù)方制劑對(duì)糖尿病具有顯著療效。中藥抗糖尿病藥物的作用機(jī)制復(fù)雜多樣，是通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用的。主要通過(guò)以下幾方面進(jìn)行:促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素；抑制胰高血糖素的分泌；通過(guò)增加胰島素受體數(shù)目或提高其親和力，發(fā)揮胰島素增敏作用；促進(jìn)糖原合成，抑制糖原異生；促進(jìn)葡萄糖的利用；改善微循環(huán)，提高機(jī)體抗氧化能力等。中藥治療糖尿病改善癥狀明顯、作用溫和持久、副作用小、幾乎無(wú)毒性，而且通過(guò)對(duì)人體的整體調(diào)節(jié)防治糖尿病并發(fā)癥，充分發(fā)揮了中藥的優(yōu)勢(shì)，得到國(guó)內(nèi)外的廣泛認(rèn)同。

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