核輻射事故傷藥物防治研究進展

劉玉明，張 術(shù)，儲智勇(海軍醫(yī)學研究所，上海 200433)

隨著世界各國核軍備競爭的加劇，隨著世界核安全形勢的緊張以及核技術(shù)研究手段的不斷興起，核事故的發(fā)生也日趨增加。尤其近年來，核能與核技術(shù)在給人類帶來益處的同時，核事故和核輻射也對人類造成了極大的傷害。面對核輻射事故的危害，如何加強核事故中的醫(yī)學應(yīng)急防護，這已經(jīng)引起人們的高度重視和關(guān)注。近年來國內(nèi)外學者對核事故中的基礎(chǔ)醫(yī)學、生物高技術(shù)、藥物防護及臨床治療等方面進行了深入的研究，并積累了一定的救治經(jīng)驗，本文主要針對國內(nèi)外核事故及核輻射中醫(yī)學應(yīng)急及藥物救治的研究進展作一綜述，從而為核事故的藥物防治提供多種措施，也為核事故中傷員的緊急治療和探索放射病的發(fā)病規(guī)律提供參考。

1 核輻射臨床表現(xiàn)

在核襲擊時，當人員受到射線輻射后，就會發(fā)生一種全身性疾病——急性放射病。急性放射病主要分為骨髓型放射病、腸型放射病、腦型放射病，其對機體的損傷主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)［1］、免疫系統(tǒng)的損害以及誘導細胞癌變等方面。射線作用于人體，照射劑量不同，發(fā)生急性放射病的程度也不一樣［2，3］。在照射初期，輕度可能出現(xiàn)疲乏、頭昏、惡心、食欲減退及失眠等癥狀，隨著劑量和輻射范圍的增減，會出現(xiàn)出血綜合癥，尤其在受到放射損傷后，機體的免疫功能發(fā)生明顯降低，甚至導致急性骨髓造血功能受到抑制［4，5］，導致骨髓基質(zhì)細胞的損傷［6，7］，同時使得一些條件性致病菌也變成致病菌，從而發(fā)生了內(nèi)源性感染，甚至發(fā)生敗血癥。到目前為止，放射病的發(fā)病機制還不清楚。一般認為生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸、酶等吸引了電離輻射能量后，發(fā)生電離、激發(fā)等反應(yīng)。這種分子之間的能量轉(zhuǎn)移，破壞了其生理功能和正常秩序，從而導致細胞的變性和壞死。

2 藥物治療措施

2.1 綜合治療 急性放射病初期表現(xiàn)主要為:惡心嘔吐、嚴重腹瀉、腹痛、及神經(jīng)系統(tǒng)和造血功能障礙。對于這些癥狀均可采用藥物進行救治，目前主要使用的藥物有:止吐藥物如5-HT3受體拮抗劑和多巴胺D2受體拮抗劑等;止痛治療可考慮聯(lián)用地塞米松和精神抑制藥 (如異丙嗪、氟哌啶醇、左美嗎嗪等);腦水腫造成的顱內(nèi)壓升高，地塞米松可以作為一線藥物，還可以經(jīng)靜脈給20%的甘露醇和利尿藥如速尿。針對出血應(yīng)及時采取輸注血小板懸液或新鮮全血、改善血管功能和糾正凝血障礙等措施;改善和促進造血功能恢復一般采取供給造血所需的營善成分如鐵劑、ATP、輔酶A、多種氨基酸等。另外，維持機體營養(yǎng)和水、電解質(zhì)平衡也是綜合治療中必要的措施。經(jīng)口補充營養(yǎng)的同時由外周靜脈給予預制的全營養(yǎng)液可保證充足的蛋白質(zhì)供應(yīng)。腸外營養(yǎng)還要包括充足的維生素和微量元素，可用的主要營養(yǎng)成分有:谷氨酰胺、消膽胺、硫糖鋁等。對于感染的防治，需要依病情輸注大量丙種球蛋白，使用各類新型抗生素包括抗真菌藥 (依曲康唑、兩性霉素乙及其脂質(zhì)體)和抗病毒藥 (如無環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷、膦甲酸鹽)等。

2.2 細胞因子 隨著分子生物學與基因重組技術(shù)的發(fā)展，細胞因子作為一種新型的輻射防護劑應(yīng)用于核輻射事故損傷的治療，已成為當今輻射防護劑的研究熱點，對于輻射損傷的造血和免疫系統(tǒng)的恢復具有重要的調(diào)控作用。

白介素-1(IL-1)在抗輻射損傷中具有較明顯的效果［8］，白介素-1(IL-1)能減輕小鼠全身60Co(γ射線)照射后粒系造血的損傷程度，促進其恢復，預防用藥時可以提高8.25 Gy照射小鼠30 d存活率;白介素-11(IL-11)能使受輻射小鼠胸腺和脾臟的細胞數(shù)顯著恢復;在輻射前和輻射后單獨使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)均無顯著的輻射防護作用，但它們分別和IL-1聯(lián)合用藥，均具有較好的抗輻射作用。

TNF家族中TNF-α主要來源于單核細胞，具有類似IL-1的輻射防護作用，近年來，由于細胞因子在升高患者細胞、促進造血和免疫功能重建中顯示出的獨特作用，并在輻射損傷臨床救治中取得了令人矚目的成就，迅速成為當今抗輻射藥物的研究熱點，是否適合核事故大規(guī)模應(yīng)用仍有待加強研究。Drouet等［9］提出聯(lián)合應(yīng)用4種細胞因子治療骨髓型輻射病的“4F(Factor)”療法，即聯(lián)用SCF、酪氨酸激酶受體3配體、IL-3、巨核細胞生長發(fā)育因子治療經(jīng)5 Gy射線全身照射后的恒河猴，經(jīng)對照組和實驗組觀察，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用4種細胞因子能較好地治療射線照射后動物骨髓損傷，并能促進造血功能的恢復。

也有報道，干細胞因子(SCF)可以抑制細胞凋亡和促進細胞周期的進程，加速骨髓及外周血多種有效成分的增殖和分化;血小板第4因子(PF4)對小鼠急性輻射損傷有保護作用，其機理可能與它促進造血功能的恢復有關(guān)。

2.3 氨巰基化合物 半胱胺是研究最早的含巰基防護劑之一。它是半胱氨酸的脫羧衍生物，也是輔酶A的組成成分。小鼠受致死劑量γ線照射前10～15 min腹腔注射可以提高存活率80% 。臨床放療病人靜脈注射給藥，可以減輕放射反應(yīng)。但此藥有效防護期短，毒性大，口服效果差，在空氣中不穩(wěn)定。

氨乙基異硫脲(AET)是半胱胺的琉基被脒基取代的衍生物。其防護作用時間長，能口服，化學性質(zhì)較穩(wěn)定，預防效果好，但無論口服或注射給藥副作用均較大。氨基丙胺基乙基硫代磷酸單鈉鹽(WR-2721)是防護劑中防護效果較好的一種，其抗放作用明顯高于MEA和AET，有效時間約為3 h，如小獵犬受核反應(yīng)堆中子和γ線混合照射2.5、3.3、5.5、6.5Gy前 30 min 靜脈注射 150 mg/kg，可分別提高存活率100% 、100% 、80% 和60%。但小鼠和狗的動物實驗表明WR-2721血液有效濃度的口服劑量太大，動物難于耐受藥物的毒性。有研究表明乙酰半胱氨酸(NAC)具有與WR-2721相似的輻射防護效果，但其降低了遺傳毒性和細胞毒性［10］，同時在皮膚損傷方面［11］的毒性作用也減少了。除此之外，WR-1065［12］即 N-(2-巰基乙基)-1，3-二氨基丙烷，也表現(xiàn)出很好的抗輻射效果和低毒性，也是很有潛力的一種輻射防護劑。

2.4 中草藥 隨著中藥現(xiàn)代化進程的不斷向前發(fā)展，中草藥在防治輻射損傷方面的研究也更加深入，如板藍根［13］、冬蟲夏草［14］等均表現(xiàn)出很好的輻射保護效果。中草藥具有活性成分多，抗輻射效果顯著，無毒或低毒等特點，許多中草藥在抗輻射藥物的研究與開發(fā)中具有廣闊的前景。

酚類對輻射損傷的防護作用。酚類物質(zhì)的多元酚羥基均具有與氧自由基反應(yīng)的作用，截斷自由基的鏈式反應(yīng)，從而具有良好的搜集自由基功效。葡多酚(GPP)［15］是從葡萄核中提取的一種天然植物多酚物質(zhì)，國外多稱之為原花青素(procyanidins)。國外研究報道，GPP具有抗氧化、抗自由基損傷、抗腫瘤和血管活性等多方面生理功效。國內(nèi)也有學者實驗發(fā)現(xiàn)，GPP對輻射引發(fā)的DNA損傷具有良好的防護作用，且呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。茶多酚(Tp)具有抗輻射、抗癌和抗衰老等多方面的功效，茶多酚能明顯提高輻照后小鼠的存活率、外周血白細胞數(shù)、外周血SOD活性、降低骨髓嗜多染紅細胞微核率，發(fā)揮輻射防護作用。其機理可能與茶多酚具有較強的抗氧化和清除自由基的作用有關(guān)。茶多酚同時也是一種免疫增強劑，能抵抗由輻射引起的免疫機能降低，起輻射防護作用，可能與其含有多酚性羥基結(jié)構(gòu)有關(guān)。

多糖類對輻射損傷的防護作用。多糖為一大類天然產(chǎn)物，具有能量儲存、結(jié)構(gòu)支持，防御和抗原決定性等多方面的生物功能。研究發(fā)現(xiàn)多種多糖如紅景天多糖［16］南沙參多糖［17］等具有明顯的抗輻射作用。靈芝多糖能提高輻射后小鼠30d存活率、平均存活時間、白細胞總數(shù)，提高巨噬細胞吞噬能力等多種功能。其輻射防護機理可能有以下幾方面:①靈芝多糖可清除輻射產(chǎn)生的自由基，對細胞膜脂質(zhì)過氧化也有抑制作用;② 靈芝多糖能促進骨髓細胞蛋白質(zhì)、核酸的合成，加速骨髓細胞分裂增殖，從而刺激骨髓造血功能，達到抗輻射損傷的目的;③靈芝能明顯促進T淋巴細胞增殖，增加抗體生成的細胞數(shù)，提高單核巨噬細胞吞噬能力，有效地維持機體免疫功能，從而提高機體抗輻射損傷能力。

皂苷類對輻射損傷的防護作用。肉蓯蓉總苷(GCS)可明顯增強小鼠紅細胞、SOD活性，降低血清MDA含量，提高肝腎組織DNA、RNA含量及脾核酸含量的恢復。GCS對核酸的保護作用及輻射防護作用與其抗脂質(zhì)過氧化作用密切相關(guān)。人參皂苷對輻射所致的細胞膜損害、組織LPO產(chǎn)生過多、骨髓細胞染色體畸變有明顯的保護作用。人參皂苷對UVB誘導的Colol細胞S期阻滯及細胞凋亡有明顯的保護作用，表明人參皂苷對紫外輻射致皮膚角質(zhì)形成細胞的損傷具有較好的防護作用。人參能提高放療后小鼠空腸隱窩細胞的存活率，增加內(nèi)源性脾克隆形成率，減少細胞凋亡。人參中的脂溶性酸性物質(zhì)、游離糖和皂苷類可能發(fā)揮著主要的放射防護作用。

生物堿對輻射損傷的防護作用。苦豆子總堿能促進60Co(γ射線)照射引發(fā)的小鼠肝組織中丙二醛含量、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、超氧化物歧化酶活力、免疫器官臟器指數(shù)等指標恢復正常，對亞慢性照射引發(fā)的小鼠輻射損傷有一定的保護作用。

3 展望

隨著科學技術(shù)的發(fā)展，放射防護劑的研究范圍日益廣泛，雖取得了很大進步，但仍存在許多問題，如:輻射防護劑作用的有效部位、作用靶點、作用機理等，還有待進一步研究。尤其對于核輻射損傷的傷員，大劑量照射后所引起的重癥急性輻射損傷往往涉及多組織、多器官，病理生理學過程復雜，臨床救治困難［18，19］，無論從護理技術(shù)還是從護理強度，要求很高。為了進一步加強和完善核事故醫(yī)學應(yīng)急救治體系，從而使核事故應(yīng)急救援工作更加系統(tǒng)化和科學化，在今后的研究中，可以在如下幾個方面進行深入研究:① 對已具有良好抗輻射作用的藥物，通過改變其劑型或采用復方制劑，來降低其毒性和提高防治功效;②從目前的臨床藥物中篩選輻射防護藥物，發(fā)掘老藥的新用途;③ 繼續(xù)評估和優(yōu)化細胞因子結(jié)合支持療法的治療方案，增強治療輻射損傷的治療效果;④ 探討新的急性輻射損傷預防策略，如新的藥物制劑和營養(yǎng)添加劑;減少現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)和研制新的藥物釋放系統(tǒng);⑤研究新型有效低毒的核素促排藥物，目前研究較多的促排藥物主要是針對核素中毒而設(shè)計的螯合劑，如鄰苯二酚類(CAM)、羥基吡啶酮類(HOPO)、氨烷基次膦酸類化合物和二乙烯三胺五醋酸(DTPA)［20］等，但這些促排化合物大部分仍有明顯的腎臟毒性等缺點［21］;⑥研究抗輻射嘔吐藥物及其他癥狀緩解藥物;⑦繼續(xù)在中草藥中挖掘新型抗輻射藥物，如中藥提取物槲皮素［22］、番茄紅素［23］、姜黃素［24］均表現(xiàn)出很好的輻射保護效果。隨著相關(guān)研究的不斷深入，核事故中醫(yī)學應(yīng)急水平會不斷提高，相信更多的高效低毒、使用方便、防治兼?zhèn)涞妮椛浞雷o藥物將更好地應(yīng)用于臨床。

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