宋竹田 胡大文
(中國石化集團(tuán)上海工程有限公司,上海 200120)
凍干是常用的一種生產(chǎn)技術(shù),特別適用于溫度要求較為敏感的產(chǎn)品,比如生化及酶技術(shù)產(chǎn)品。近兩年隨著生化制藥工業(yè)的發(fā)展,凍干生產(chǎn)技術(shù)被廣泛使用,同時,對于大多數(shù)抗腫瘤藥物也廣泛采納凍干作為其制劑型式。因此,現(xiàn)結(jié)合筆者從事凍干車間設(shè)計(jì)的經(jīng)驗(yàn),歸納一些心得與大家共享與討論。
凍干為非最終滅菌產(chǎn)品,對比98版本的GMP和2010版GMP最終稿的區(qū)別主要有兩點(diǎn):
(1)“處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放”是在B級區(qū)的,而98版本GMP要求在一萬級區(qū)即可。也就是,滅菌后的工器具存放,以及灌封背景區(qū)域,膠塞的存放,灌封好的藥品輸送到凍干機(jī),無菌衣的存取等都是在B級潔凈區(qū)和在B級潔凈區(qū)的背景下A級進(jìn)行。
(2)最終稿GMP要求軋蓋是在B級背景下的A級進(jìn)行的,注釋里提到,也可在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中操作。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。98版GMP只要求軋蓋在十萬級即可。
2.1 GMP對設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、選型、維護(hù)、維修等作出了原則性規(guī)定,為了保證藥品質(zhì)量,更好地執(zhí)行GMP,在設(shè)備選型方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn):
(1)生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品有任何危害,與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕,不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品,或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。
(2)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備,以避免這類設(shè)備成為污染源。
(3)設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染,應(yīng)盡可能使用食用級或與產(chǎn)品級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒?/p>
2.2 主要設(shè)備選型
2.2.1 凍干機(jī)的選型
冷凍干燥機(jī)是以高真空、低溫方式進(jìn)行藥液干燥的設(shè)備,其過程是將藥液在低溫下凍結(jié),并在凍結(jié)狀態(tài)下抽真空,使藥液在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥。冷凍干燥機(jī)的機(jī)型按裝載方式、腔體形狀、滅菌方式不同而不同,其余主要是配置和結(jié)構(gòu)的不同。凍干機(jī)根據(jù)產(chǎn)品工藝確定凍干機(jī)型式,再根據(jù)業(yè)主所要求的年產(chǎn)量,折算需裝載的小瓶數(shù),根據(jù)各種瓶子的裝料系數(shù),產(chǎn)品的凍干時間,以及每天生產(chǎn)批數(shù),算出需要的凍干面積,再根據(jù)具體情況選擇適合產(chǎn)量的凍干機(jī)和匹配的凍干機(jī)數(shù)量。
2.2.2 配套的灌裝線的選用
半加塞液體灌封機(jī)對經(jīng)過檢驗(yàn)合格后的藥液定量灌裝于西林瓶后半加塞,其質(zhì)量要求裝量準(zhǔn)確,半加塞位置正確。一般凍干車間采用的是單班制,根據(jù)每天每批的產(chǎn)量,以及灌裝機(jī)的速度,150-300瓶/分,選用相匹配的灌裝機(jī)。一般情況下,一班工作時間是6 h,而配套灌裝液宜在2-4個h內(nèi)灌完。根據(jù)產(chǎn)量以及灌裝速度,選取一對一模式還是一對多模式。但是,在一對多模式,多臺灌裝線小瓶經(jīng)軌道進(jìn)入凍干機(jī),會存在著軌道交錯進(jìn)凍干機(jī)時候的層流保護(hù)盲區(qū)。
2.2.3 凍干機(jī)出料方式
凍干機(jī)采用人工出料方式以及自動出瓶機(jī)械出料。自動出料,不但可重復(fù)性高,容易驗(yàn)證,而且保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性,均一性。自動出料系統(tǒng),節(jié)省空間以及層流保護(hù)的面積,不再使用也省下托盤和小車清洗,消毒工作量。當(dāng)產(chǎn)量較小的時候,可選用人工出料,否則可能造成設(shè)備投資過大。當(dāng)然如果產(chǎn)量大的話,建議優(yōu)先考慮凍干機(jī)的自動進(jìn)出瓶機(jī)械。
2.2.4 洗塞機(jī)的選型
洗塞機(jī)也是根據(jù)每天的產(chǎn)量以及每天的耗損率計(jì)算每批所需的塞子數(shù),再進(jìn)行設(shè)備的選型,關(guān)鍵要點(diǎn)注意膠塞出料及暫存運(yùn)送方式,應(yīng)有連續(xù)的層流保護(hù)。
2.2.5 CIP和SIP設(shè)施
(1)凍干機(jī)內(nèi)部 CIP系統(tǒng),在不需要拆分部件,工作狀態(tài)無需做重大調(diào)整的前提下,利用受控清潔液的循環(huán)系統(tǒng),在預(yù)定時間內(nèi)將一定溫度的清洗液通過密閉的管道對設(shè)備表面進(jìn)行噴淋而達(dá)到清洗的目的,SIP系統(tǒng)則是蒸汽滅菌,現(xiàn)在很多供貨商都將凍干機(jī)自身CIP和SIP作為必配附件一同供貨。
(2)清潔劑的選配,化學(xué)能主要是加入其中的化學(xué)試劑產(chǎn)生的,它是決定清洗效果最主要的因素??筛鶕?jù)清洗對象污染性質(zhì)和程度、構(gòu)成材質(zhì)、水質(zhì)、所選清洗方法、成本和安全性等方面來選用清潔劑,并結(jié)合配料系統(tǒng)設(shè)計(jì)配備選配相應(yīng)的CIP和SIP系統(tǒng)。
3.1 為降低污染和交叉污染,廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。這就要求車間布置按照生產(chǎn)過程和操作程序,做到物順其流,人行其暢。既物料按生產(chǎn)流程順序,以最短的路線傳遞,避免往返交叉。工作人員上崗路線盡量短,不串崗,避免迂回曲折。最大限度地減少差錯和交叉污染。工藝布局不當(dāng)不僅會導(dǎo)致操作不便,人物流混亂,造成差錯、污染,也不利于設(shè)備的安裝、清洗、維護(hù)、檢修,而影響凈化空調(diào)的氣流組織,增加能源消耗和建設(shè)成本。
3.2 一般配液使用活性碳,其貯存稱量要與其它一般原料分開。稱量間應(yīng)盡量靠近濃配間,縮短物料在潔凈區(qū)內(nèi)的輸送。因?yàn)?,活性炭稱量配置的時候,容易產(chǎn)塵,需要在獨(dú)立的稱量間進(jìn)行,并在稱量臺上應(yīng)設(shè)必要的捕塵裝置,并加潤濕調(diào)碳,以減少對凈化區(qū)的污染。
3.3 核心的分裝區(qū)和其它B級區(qū)域應(yīng)有適當(dāng)分隔,以利獲取足夠的回風(fēng)面積。
3.4 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物,不會污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程,并最好在單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作。原則上布置兩個洗衣間,D級區(qū)內(nèi)一個,普通區(qū)一個。但是無菌區(qū)的工衣,可以在D級環(huán)境下洗好,整理好,放入真空滅菌柜滅菌,滅菌好的工衣在B級區(qū)取。
3.5 考慮到大設(shè)備的安裝,維修和替換,凍干機(jī)房宜靠外墻布置,并宜沿進(jìn)場路線適當(dāng)考慮設(shè)置吊裝點(diǎn),并在凍干機(jī)房考慮凍干備件室以及監(jiān)控室。
3.6 對高致敏,生物制品(如:疫苗),β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類,性激素類避孕藥品等藥品廠房,生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備都有專門的要求。凍干車間生產(chǎn)抗腫瘤類,激素類,致敏性類藥物宜考慮潔凈區(qū)人員的更衣進(jìn)出通道分開,盡量減少交叉污染。
3.7 非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋也可在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中操作。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。所以若軋蓋間按C級設(shè)計(jì),加塞瓶須經(jīng)層流保護(hù)送至帶層流的軋蓋機(jī),鋁蓋需滅菌后通過滅菌柜再送至軋蓋間。
采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響,并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險,而高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì),應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。另外,隔離操作系統(tǒng),無菌區(qū)域所需空間少,背景環(huán)境簡單,更衣程序變得簡單。因?yàn)闊o菌區(qū)域減小,以及空調(diào),無菌服等方面運(yùn)行成本降低,對操作人員更好的保護(hù),更確保產(chǎn)品的安全,減少環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染。在滿足工藝的前提下,隔離器操作的采用應(yīng)該優(yōu)先考慮。
根據(jù)修訂稿GMP,軋蓋可在C級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中操作。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒,鋁屑污染其他房間,應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。建議在C級區(qū)布置軋蓋間。即使在B級區(qū)布置軋蓋間那么該B級區(qū)宜與灌裝的B級區(qū)分開,同時注意分界處的輸送軌道設(shè)計(jì)。
凍干機(jī)采用自動進(jìn)出瓶機(jī)械,為提高產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)約投資,為業(yè)主今后的發(fā)展及在激烈的市場競爭中提高應(yīng)變能力。
作為一些中大型企業(yè)凍干產(chǎn)品的產(chǎn)量比較大,使用人工凍干機(jī)進(jìn)出料不大現(xiàn)實(shí),人作為最大污染源,當(dāng)產(chǎn)量增大,人員數(shù)增加,在百級層流下工作,對整個關(guān)鍵潔凈區(qū)的環(huán)境會造成破壞和污染。采用自動進(jìn)出料系統(tǒng),方便操作及驗(yàn)證,并可減少人為污染源,最終為市場提供最穩(wěn)定、最優(yōu)秀的產(chǎn)品。但是,目前該套輔助設(shè)備的投入一般是整個項(xiàng)目中花費(fèi)最多的,大概占到設(shè)備購置費(fèi)的50%。
對制藥工業(yè)用真空冷凍干燥設(shè)備相配套的小瓶自動進(jìn)出料系統(tǒng)來說,要滿足以下功能需求:能將西林瓶準(zhǔn)確可靠地送至凍干機(jī)箱內(nèi)。此功能系統(tǒng)必須完成以下操作:能計(jì)算出一排與凍干機(jī)擱板尺寸相匹配的西林瓶數(shù)量,對其進(jìn)行排列與定位,并將其準(zhǔn)確送至指定位置。在此過程運(yùn)行中,所排列的西林瓶不能發(fā)生傾倒。當(dāng)凍干完成后,將西林瓶制品從凍干機(jī)擱板送至指定位置,從而完成卸料。全自動連續(xù)裝卸料。在整個西林瓶裝卸料過程中,其各項(xiàng)操作均為自動執(zhí)行,無需人工干預(yù),并可通過自動控制系統(tǒng)來完成各操作動作的協(xié)調(diào)控制和連續(xù)操作。同時,監(jiān)控系統(tǒng)對整個系統(tǒng)運(yùn)行情況進(jìn)行監(jiān)控,若系統(tǒng)出現(xiàn)故障時能夠報警,并有手動裝置來應(yīng)付突然發(fā)生的緊急情況。較低的設(shè)計(jì)和制造成本,能綜合運(yùn)用機(jī)電一體化技術(shù),降低整個系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制造成本,使其具有較好的推廣性。
另外,使用自動進(jìn)出瓶機(jī)械,能提高生產(chǎn)效率,快速、清潔,能精確裝料與卸料;節(jié)省無菌室空間,生產(chǎn)線投資少;全自動操作,無需產(chǎn)品托盤,省去托盤的清洗、消毒和儲存費(fèi)用;人員無需與產(chǎn)品接觸,可100%保證產(chǎn)品在無菌環(huán)境下生產(chǎn);設(shè)備可進(jìn)行在位清洗;配套設(shè)施少,無需推車及其他設(shè)備。
作為企業(yè)長遠(yuǎn)的發(fā)展,應(yīng)該考慮使用自動進(jìn)出瓶機(jī)械。同時,隨著新版GMP概念不斷推廣,將逐步成為主流配置。
凍干核心區(qū)域無菌(潔凈)狀態(tài)形成與保持的關(guān)鍵依賴于良好的HVAC系統(tǒng)控制。根據(jù)生產(chǎn)需要以及特殊區(qū)域(如:活性炭稱量、軋蓋間)的控制要求,參照國外工程公司經(jīng)驗(yàn),可能分列多個小系統(tǒng)設(shè)計(jì)要比簡單的集中的大系統(tǒng)更為適合。盡量做到在滿足生產(chǎn)需要的同時,減少運(yùn)行成本。
以上是筆者進(jìn)行凍干車間設(shè)計(jì)的一些心得體會,歡迎大家交流。
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 《2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)最終稿》.
[2] 田耀華 .凍干粉針劑的設(shè)備選擇要點(diǎn)與工藝布置細(xì)節(jié)[J]. 機(jī)電信息, 2004, 15.
[3] 曹喆辰, 殷杰 .凍干機(jī)的自動出料系統(tǒng)和卸料系統(tǒng)[J]. 機(jī)電信息, 2004, 15.