當前2型糖尿病用藥大PK

查爾斯

簡介

在美國，2型糖尿病是一個愈發(fā)嚴峻的問題，為改進患者的血糖控制已經(jīng)出現(xiàn)了新的治療方案。然而，與原有療法的療效和安全性相比，該如何使用這些新的治療舉措？最近由醫(yī)療保健研究和質(zhì)量署（AHRQ）資助的調(diào)查應(yīng)該有助于臨床醫(yī)生在2型糖尿病處方用藥上做出更明智的選擇。

背景

在美國，糖尿病已被視為一種流行病，約有8%的美國人患有此病，而且多達四分之一的患者仍未被確診。在過去的20年間，糖尿病患病率翻了一番，按這樣的趨勢下去，現(xiàn)在出生的三個孩子中有一個將患有此病。根據(jù)黑人、西班牙人糖尿病的患病率，少數(shù)種族面臨著更大的威脅，例如，美國印第安婦女的患病率約為白人婦女的2～4倍。

2型糖尿病基本治療是飲食和運動，對實現(xiàn)血糖控制目標有很大的影響。在11項實驗分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)低GI飲食可使A1C數(shù)值下降0.5%。低GI飲食不僅能減少高血糖的發(fā)生，而且還可以預(yù)防低血糖。

另一個系統(tǒng)回顧和薈萃分析集中在結(jié)構(gòu)性運動訓(xùn)練對2型糖尿病人群代謝的影響。運動可使A1C均值下降0.67%，有氧運動、力量訓(xùn)練以及兩種運動結(jié)合對血糖控制有類似的效果。運動降低A1C水平存在劑量效應(yīng)，僅給予病人體力活動建議未能改變A1C指標。另一個回顧研究還發(fā)現(xiàn)，運動可以降低血清甘油三酯水平和增加瘦體重。

盡管如此，大多數(shù)2型糖尿病患者單純依靠飲食和運動并不能實現(xiàn)A1C達標。醫(yī)生在制定糖尿病治療方案時面臨著困難的選擇，尤其是近五年來治療藥物的數(shù)量在不斷增加。鑒于此，由醫(yī)療保健研究和質(zhì)量署資助的這項調(diào)查在糖尿病非胰島素治療的療效以及安全性方面提供了重要信息。

現(xiàn)有研究

研究者檢索了2010年4月以前發(fā)表在主要醫(yī)學數(shù)據(jù)庫的文章。所有研究側(cè)重于年齡18歲以上的非妊娠成人。研究對象不包括α-糖苷酶抑制劑，由于其療效欠佳和胃腸道副作用發(fā)生率較高。此外，考來維侖（colesevelam）因為進入市場時間較短也沒有被研究。

研究期限少于3個月或者患者少于40例的從分析中排除。除了血糖控制，作者還關(guān)注于各類降糖藥的其他臨床終點，并對不良反應(yīng)進行了全面評估。

文獻檢索獲得了140例隨機對照試驗和26例觀察試驗，其中大多數(shù)在歐洲和美國進行。僅有25例試驗的糖尿病治療時間在兩年或兩年以上，95篇論文得到了制藥公司的支持，且大多數(shù)試驗排除了老年人。此外，納入研究的參與者并沒有反映成人糖尿病在美國的種族和民族差異。

不幸地是，比較不同藥物重要臨床終點的數(shù)據(jù)很少。某些研究顯示，服用二甲雙胍的全因死亡率和心血管死亡率低于磺脲類。一項納入4,447患者的臨床試驗，將心血管事件作為主要終點，對不同口服降糖藥進行了比較。羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或一種磺脲類藥物的心血管死亡、心?；蛑酗L的發(fā)生風險不低于二甲雙胍聯(lián)合一種磺脲類藥物。羅格列酮治療引起的因心衰而住院或死亡的事件更為常見。

在2項試驗中，吡格列酮降低尿蛋白肌酐比值的幅度超過二甲雙胍。但是，目前還沒有評估糖尿病藥物對神經(jīng)病變或視網(wǎng)膜病變療效區(qū)別的高質(zhì)量研究。

大多數(shù)試驗都是基于控糖效果對不同藥物進行比較。一般來講，所有形式的單一治療均能使A1C指標下降約1%。對這個指標而言，二甲雙胍比DDP-4抑制劑療效更佳。

一項納入4,360名患者的研究，平均隨訪四年，發(fā)現(xiàn)羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單一治療的失效率分別是15%、21%、34%。同羅格列酮相比，二甲雙胍的心血管風險更小。

相比于單一療法，聯(lián)合治療大約可使A1C再降低1%。一般單就血糖控制而言，無法說某一種聯(lián)合用藥優(yōu)于另一種聯(lián)合。目前有較弱的證據(jù)顯示，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1類似物降低A1C水平超過二甲雙胍聯(lián)合DDP-4抑制劑的幅度。

由于缺少降糖藥物對主要臨床事件療效的數(shù)據(jù)以及不同降糖藥降低A1C的效果類似，這些藥物的副作用變得尤為重要。在該回顧中，磺脲類可以增加體重，其程度不同于噻唑烷二酮類。GLP-1類似物可降低體重，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑對體重沒有顯著影響。

二甲雙胍可小幅降低LDL-C和TG水平，輕度增加HDL-C水平。相反，噻唑烷二酮類可以增加LDL-C水平，不過吡格列酮可能也會提高HDL-C水平。

就安全性而言，單用磺脲類發(fā)生低血糖的風險比單用甲雙胍類增加了四倍。當磺脲類藥物與雙胍類合用時，前者導(dǎo)致低血糖的風險進一步增加。同二甲雙胍相比，噻唑烷二酮類更易引起骨折，特別是四肢。

在隨機對照實驗的pooled分析中，與二甲雙胍和磺脲類相比，噻唑烷二酮類藥物沒有明顯地加大心衰的風險。但是，所有研究的一個總趨勢顯示噻唑烷二酮類藥物導(dǎo)致心衰的風險性更高。二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)非常常見，其總體發(fā)生率約達30%。

討論

目前的調(diào)查具有一定的局限性。如上所述，這些結(jié)果可能并不適用于老年人或者少數(shù)種族。大多數(shù)患者接受糖尿病治療需要數(shù)年時間，某些因素在目前的試驗中并沒有被反映出來。最后，與積極治療糖尿病相比，當前的試驗僅限于臨床研究。納入安慰劑對照試驗可能使統(tǒng)計結(jié)果趨向或背離顯著性，特別是關(guān)于治療方案的安全性方面。

目前的研究表明，二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物。不論選擇何種藥物與二甲雙胍聯(lián)合，包括另一種口服藥或是GLP-1類似物，A1C的降幅類似。

雖然磺脲類藥物降低A1C的效果與其他藥物類似，但醫(yī)生應(yīng)該慎用這類藥物，尤其對患有冠脈疾病的患者。在一個近期納入11,000患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與格列美脲比較，較老的磺脲類藥物（如格列本脲和格列吡嗪）加重了這類患者的死亡風險。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，在大規(guī)模研究隊列中比較這些磺脲類藥物，未見死亡風險增加。一項來自法國的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。

由于出現(xiàn)了與低血糖相關(guān)的醫(yī)療風險規(guī)定，在某種程度上醫(yī)生需要謹慎使用磺脲類藥物。分析了強化血糖控制的大量前瞻性研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，嚴重的低血糖增加了大血管事件和微血管事件發(fā)生風險以及心血管和總死亡率。但是，低血糖應(yīng)歸因于這些藥物的副作用，還是僅僅應(yīng)作為不良結(jié)局高風險的衰弱病人的一個表現(xiàn)，目前并不清楚。

糖尿病患者護理上的這些重要發(fā)現(xiàn)提出了一個更大的疑問：究竟什么是理想的治療目標？雖然流行病學研究顯示強化控制可以更好地改善微血管和大血管病變，但是，臨床試驗并不支持這一點。此外，由于強化組相比標準組的死亡率更高，，ACCORD試驗被迫提前停止。

美國糖尿病協(xié)會、美國心臟病學會基金會和美國心臟協(xié)會做了一份值得尊敬的工作，他們分析了相互沖突的數(shù)據(jù)并為臨床醫(yī)師的日常實踐提供了準則。對于大多數(shù)2型糖尿病患者，A1C指標低于7%足夠了。并發(fā)癥高?；颊撸ɡ夏耆?、已確診糖尿病并發(fā)癥或心血管疾病者、有嚴重低血糖病史者，將A1C目標定為低于7%應(yīng)尤為慎重。年輕人和健康患者，A1C指標降低的幅度越大，糖尿病并發(fā)癥風險性越小，特別是腎病。

結(jié)論

2型糖尿病的治療并不是統(tǒng)一的，醫(yī)生需要根據(jù)患者的個人情況來制定治療計劃。同過去相比，我們了解了更多關(guān)于糖尿病治療的細節(jié)，這有利于為患者實現(xiàn)他們的血糖控制提供更多的選擇。但是，在糖尿病的治療上仍存在著很大的空白，特別是關(guān)于一些重要結(jié)局，如微血管病變、大血管疾病和死亡率。為此，我們還要做進一步的研究，以便在2型糖尿病的治療上為患者和醫(yī)生提供更好的建議。

臨床小結(jié)

● 飲食治療和體育鍛煉能明顯改善2型糖尿病患者的A1C水平，但是，A1C降幅不超過1%。

● 一些能夠指導(dǎo)醫(yī)生治療2型糖尿病的基于預(yù)防糖尿病主要并發(fā)癥和死亡的數(shù)據(jù)非常有限。

● 針對2型糖尿病的大多數(shù)單一治療都有望使A1C下降約1%。

● 聯(lián)合用藥可使A1C值進一步降低1%。

● 二甲雙胍是2型糖尿病治療的首選藥物，長效磺脲類藥物應(yīng)避免用于高風險患者。

● 一般來說，高風險患者的A1C目標定在＜7%，無伴發(fā)疾病的較年輕的患者可選擇更低的A1C目標。