ANCA相關(guān)性血管炎肺部表現(xiàn)

李曉轅 劉佳育 徐 偉 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春 3004)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AASV)是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，包括Wegener肉芽腫(WG)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和變應(yīng)性肉芽腫血管炎(CSS)。ANCA是其特異性的血清學(xué)標(biāo)志，可用于疾病的診斷，并有助于判斷疾病的活動性和復(fù)發(fā)。AASV可以累及多個系統(tǒng)，肺臟是主要受累臟器之一，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。但AASV臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏特異性，常被誤診為其他疾病，延誤治療。而早期診斷、及時治療可明顯改善AASV患者的預(yù)后〔1，2〕。此類疾病是西方國家最常見的自身免疫性疾病之一，但在我國尚無明確的流行病學(xué)資料。本文對30例AASV患者肺部病變的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2007年1月至2011年4月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院確診為AASV的30例住院患者為觀察對象。所有患者臨床診斷符合1994年美國Chapel Hill會議關(guān)于系統(tǒng)性血管炎命名分類法分型及美國風(fēng)濕病學(xué)會的分類標(biāo)準(zhǔn)。除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

1.2 方法 ANCA是以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，其中胞漿型ANCA(c-ANCA)的靶抗原為蛋白酶3(PR3)，核周型ANCA(p-ANCA)的主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)。所有患者初診時采集的血清應(yīng)用間接免疫熒光法或以MPO及PR3為靶抗原的抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ANCA水平。胸部影像學(xué)資料為肺CT檢查結(jié)果。部分患者進(jìn)行了纖維支氣管鏡和肺功能檢查。部分患者進(jìn)行腎活檢。

1.3 治療 誘導(dǎo)緩解期用甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1治療4～6 w，病情控制后改為潑尼松，逐漸減量。重癥患者如新月體性腎炎、小血管纖維素樣壞死和肺出血者在誘導(dǎo)治療初期使用甲潑尼龍沖擊治療，0.5～1.0 g/次，1次/d，3次為1個療程;并在使用小劑量甲潑尼龍3 d后再次沖擊1個療程;免疫抑制劑一般在使用潑尼松1～2 w后開始使用，口服2 mg·kg－1·d－1，或靜脈輸液0.7 mg·m－2·mon－1。維持緩解期口服小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考美國風(fēng)濕病學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn):(1)完全緩解:肺功能/肺部CT改善，無活動性受累;肺外體征穩(wěn)定;無系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)，紅細(xì)胞沉降率恢復(fù)正?；蜉p度升高(與本病無直接關(guān)聯(lián))。(2)部分緩解:肺功能/肺部CT穩(wěn)定，肺外體征好轉(zhuǎn)或趨向穩(wěn)定，無進(jìn)行性惡化。(3)未緩解:上述各指標(biāo)有1項(xiàng)不符即歸入本類。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 30例AASV患者發(fā)病年齡24～77歲，平均(59.06±2.40)歲;其中女18例，平均年齡(62.59±3.45)歲(≤44歲2人，45～59歲3人，60～74歲12人，75～89歲1人);男12例，平均年齡(54.34±2.92)歲(≤44歲2人，45～59歲6人，60～74歲4人)。病程2 w～2年不等。無長期特殊藥物、物品接觸史。

2.2 臨床表現(xiàn) 30例AASV患者患者中急驟起病12例。單純以呼吸道癥狀為首發(fā)癥狀者6例，以呼吸道癥狀伴發(fā)熱為首發(fā)13例，以泌尿系統(tǒng)癥狀為首發(fā)8例，以消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)2例。(1)呼吸道癥狀為咳嗽、咳痰16例(53.3%)，多為白色黏痰，量少;呼吸困難12例(40.0%)，多表現(xiàn)為勞力性呼吸困難，少數(shù)表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難;咯血3例(10.0%)，僅為少量咯血或痰中帶血;胸痛2例(6.7%);19例有濕啰音，其中7例為爆裂音，均以雙下肺為著，4例呼吸音粗糙。(2)伴有發(fā)熱17例(56.7%)，乏力5例(16.7%)。肺外表現(xiàn)有貧血23例(76.7%)，關(guān)節(jié)肌肉痛3例(10.0%)及皮疹2例(6.7%)。(3)伴有血尿17例(56.7%)，蛋白尿15例(50.0%)及少尿4例(13.4%)。(4)惡心、嘔吐4例(13.4%)，食欲不振 2例(6.7%)。(5)伴多器官受累(頭暈、頭痛，鼻塞、鼻衄等)，多呈非同步性。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)30例AASV患者中中性粒細(xì)胞升高17例(56.7%);血紅蛋白降低23例(76.7%)，其中合并腎功能異常15例;血紅蛋白在正常低值～90 g/L 12例(合并腎功能異常1例)，90～60 g/L 10例(合并腎功異常9例)，60～30 g/L 1例(合并腎功異常1例);紅細(xì)胞沉降率增快21例(70.0%);C-反應(yīng)蛋白增高19例(63.3%);肌酐(Cr)增高18例(60.0%)，尿素氮(BUN)增高19例(63.3%)，尿酸增高10例(33.3%);鏡下血尿(+～)17例(56.7%)，蛋白尿(+～)增高15例(50.0%)。(2)ANCA均陽性，其中 p-ANCA陽性 18例(66.7%)，均識別 MPO;c-ANCA陽性8例(20.8%)，均識別PR3;p-ANCA與c-ANCA均陽性4例(12.5%)，均以MPO增高明顯。(3)抗核抗體(著絲點(diǎn)蛋白)陽性4例(13.3%);類風(fēng)濕因子增高9例(30.0%)。(4)動脈血?dú)夥治鍪劲裥秃粑ソ?例，均伴有肺彌散功能障礙。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) (1)病變部位廣泛，以雙側(cè)受累多見，多位于中下肺野，少數(shù)位于上肺。(2)表現(xiàn)無特異性:①斑片狀影:不規(guī)則散在斑片狀，密度不均，可呈“地圖樣”，邊緣欠規(guī)整;②點(diǎn)狀、條索狀致密影，周圍可伴斑片狀影;③雙肺散在結(jié)節(jié)影;④磨玻璃影，表現(xiàn)為雙肺廣泛的磨玻璃影，以雙肺外帶、雙肺下葉為著，晚期可呈網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變;⑤團(tuán)塊狀影，邊緣毛糙，遠(yuǎn)端見條片狀高密度影，氣管管腔變窄，雙下肺可見片狀影;⑥可合并胸膜病變，表現(xiàn)為雙側(cè)少量胸腔積液，亦可見心包積液;⑦其他:空洞、淋巴結(jié)腫大等。(3)經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后大多數(shù)病灶可逐漸吸收。

2.5 內(nèi)鏡病理 30例患者中有8例主訴、體征、影像學(xué)表現(xiàn)與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IPF)相似，且已有3例誤診為IPF并服用潑尼松治療數(shù)月。8例中有3例行肺活檢，2例鏡下表現(xiàn)為單純炎性細(xì)胞浸潤，1例表現(xiàn)同隱源性機(jī)化性肺炎(COP/iBOOP)。

2.6 療效 患者從出現(xiàn)癥狀到臨床確診時間為1～12個月。5例首診誤診為其他肺部疾病，誤診為IPF 3例、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例。

30例患者共有7例死亡，其中6例死于呼吸衰竭(2例為好轉(zhuǎn)出院后糖皮質(zhì)激素減量過程中合并感染，病情迅速進(jìn)展);1例出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)功能、腎功能不全，進(jìn)行積極治療無效，最終死于多器官功能衰竭。首次治療后部分緩解16例，未緩解1例，6例確診后轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院繼續(xù)治療，2例因尿毒癥需規(guī)律血液透析治療。

3 討論

ANCA相關(guān)性血管炎以累及小血管為主，其病因尚未完全明確。有研究指出ANCA能刺激中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)并釋放初級顆粒成分。在體外的許多研究表明ANCA可能通過釋放細(xì)胞因子與趨化因子誘發(fā)廣泛的中性粒細(xì)胞效應(yīng)，并增加血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附性，導(dǎo)致體內(nèi)血管損傷。相反，一些研究者認(rèn)為，中性粒細(xì)胞凋亡障礙可能導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生。當(dāng)中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡時初級顆粒成分轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面引起一系列抗原-抗體反應(yīng)，導(dǎo)致血管損傷。但如果凋亡的中性粒細(xì)胞是產(chǎn)生ANCA的觸發(fā)因素，那么AASV患者應(yīng)有除PR3、MPO以外的針對大量抗原的抗體〔3～5〕。最近的突破是在2008年10月，一種從未描述的分子被發(fā)現(xiàn)了，這種分子可以解釋免疫腎血管損傷的起因及發(fā)展，其具有潛在的臨床意義。該報(bào)告顯示，感染fimbriated細(xì)菌可能引自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，生成初級ANCA分型抗原——溶酶體膜蛋白-2。由fimbriated細(xì)菌感染產(chǎn)生的自身抗體可以激活中性粒細(xì)胞，并殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管炎的產(chǎn)生(主要見于MPO-ANCA)。雖然證據(jù)是驚人的，但有很多問題仍懸而未決〔6〕。

AASV可累及全身多個臟器，以腎臟最多見，肺臟其次，但以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者并不少見，Eschun等〔7〕認(rèn)為肺纖維化可以作為AASV的早期表現(xiàn)，其先于腎損害前出現(xiàn)。在歐洲，血管炎的年增長率與發(fā)病率分別為10～20/百萬和150～200/百萬。但在我國尚無明確的流行病學(xué)資料。因此有必要提高對AASV在肺部表現(xiàn)的認(rèn)識。

本研究中30例AASV患者發(fā)病年齡24～77歲，平均(59.06±2.40)歲，其中女18例(60.0%)，平均年齡(62.59±3.45)歲;男12例(40.0%)，平均年齡(54.34±2.92)歲?；颊叨酁橹欣夏?，但有4例(男、女各2例)為青年，這表明所有年齡段均有可能患AASV，雖然中老年更易患此病，但不能除外青年患病的可能，Chen等〔1〕的研究結(jié)果也證實(shí)了這點(diǎn)。

本研究收錄的30例AASV患者中，WG 8例，MPA 22例，CSS病例。結(jié)果顯示MPA的發(fā)病率大約是WG的3倍，這與西方國家血管炎的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)〔8〕，可能與人種、地理、環(huán)境等因素有關(guān)。MPA患病率較多，可能是我國AASV的特點(diǎn)之一。此病在日本的發(fā)病率也有此特點(diǎn)〔9〕。此外，本研究顯示不同年齡、性別在WG與MPA中的發(fā)病分布無差異。

AASV的臨床表現(xiàn)多變，可急性起病，也可慢性進(jìn)展;可表現(xiàn)為呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血、胸痛等;也可表現(xiàn)為全身非特異性表現(xiàn)，如發(fā)熱、貧血、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等;多伴有泌尿系統(tǒng)病變，出現(xiàn)血尿、蛋白尿;并可出現(xiàn)多器官受累。本研究中未發(fā)現(xiàn)大咯血患者，多以咳嗽、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀，或發(fā)熱、乏力等非特異性癥狀為主。Makol、Yu、Zhao、Chen 等的研究結(jié)果與此相符〔1，10～13〕。同時，AASV 伴有貧血癥狀的患者較多，不同年齡、不同性別在貧血程度的分布中無差異。所以，當(dāng)患者以呼吸系統(tǒng)癥狀或發(fā)熱癥狀就診時，如出現(xiàn)貧血應(yīng)警惕AASV的可能。異常的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)提示血管炎活動性改變，如紅細(xì)胞沉降率增快、C-反應(yīng)蛋白增高、腎功改變等，但其改變值與PR3及MPO無線性相關(guān)性(Kruskal-Wallis Test:Chi-Square=0.0627;DF=1;Pr=0.8022＞ Chi-Square)。本研究發(fā)現(xiàn)AASV患者病情較重時常出現(xiàn)肺彌散功能障礙，且伴有Ⅰ型呼吸衰竭;并且，WG患者較MPA患者更易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，MPA患者較WG患者更易累及腎臟，出現(xiàn)腎功改變，與Chen、Shoichi等的研究結(jié)果相似〔1，10〕。原因?yàn)閃G存在壞死性肉芽腫性炎癥，其好發(fā)于鼻、咽喉、肺臟。此外，體外動物實(shí)驗(yàn)表明MPO可導(dǎo)致內(nèi)源性微免疫蛋白腎血管炎〔14，15〕，這也可能是MPS患者肺部病理表現(xiàn)為炎癥的原因。

影像學(xué)表現(xiàn)無特異性改變，但常重于臨床表現(xiàn)，好發(fā)于中下葉，但上肺病變并不能除外此病，雙側(cè)受累多見，呈不規(guī)則斑片狀、點(diǎn)狀條索狀致密影、散在結(jié)節(jié)影，亦可見大片實(shí)變影和磨玻璃樣改變，晚期可出現(xiàn)網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變，并可伴有雙側(cè)胸腔積液。WG多見單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影，常伴有空洞，但包塊是其最常見的影像學(xué)改變，與肺腫瘤、肺結(jié)核〔16〕易混淆，需根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及病理學(xué)診斷加以區(qū)分。MPA多為肺泡炎性滲出，影像學(xué)表現(xiàn)為片狀影、彌漫性磨玻璃影，雙肺受累較多。文獻(xiàn)指出，MPA早期可無明顯臨床癥狀，但當(dāng)患者血紅蛋白降低，且出現(xiàn)不可解釋的雙肺炎性滲出影像學(xué)改變時，應(yīng)警惕此病〔15〕。AASV累及肺臟時常表現(xiàn)為肺部纖維化，本研究中有8例，且已有3例誤診為IPF并服用潑尼松數(shù)月。8例中有3例行肺活檢(均為MPA)，2例鏡下表現(xiàn)為單純炎性細(xì)胞浸潤，1例表現(xiàn)同隱源性機(jī)化性肺炎(COP/iBOOP)?，F(xiàn)尚無資料說明AASV與IPF病理類型的關(guān)系，因此應(yīng)引起大家的注意。

目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為治療AASV特別是伴有腎臟損害的首選方法，能夠明顯改善患者的預(yù)后〔16〕。本研究中從患者出現(xiàn)癥狀到經(jīng)臨床確診，時間為1～24個月。5例首診誤診為其他肺部疾病。確診后有17例患者接受了不同程度的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，16例獲得不同程度的緩解。2例因尿毒癥規(guī)律行血液透析。6例轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院進(jìn)行治療。1例患者死亡。因此，對于多器官受損患者應(yīng)早期行ANCA等相關(guān)檢查，盡早明確診斷。診斷明確后及早采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，以改善患者預(yù)后。同時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)等重要指標(biāo)，注意血管炎復(fù)發(fā)和繼發(fā)性肺部感染，早期診治。

總之，AASV的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，且缺乏特異性，累及肺臟時易誤診為其他肺疾病而耽誤治療，對于長期發(fā)熱及多器官受損的患者應(yīng)盡早進(jìn)行ANCA檢查及診斷，通過早期診斷、積極治療改善預(yù)后。

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