抗心律失常藥物研究進(jìn)展

李 丹 馮志強(qiáng)

心律失常是指心律起源部位、心搏頻率與節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo)等任一項(xiàng)異常，是臨床常見的疾病之一。由于心律失常的病因、種類比較復(fù)雜，加上近年來抗心律失常藥發(fā)展迅速，品種繁多，作用機(jī)制和不良反應(yīng)尚不完全清楚，因此進(jìn)一步深入研究藥物的作用機(jī)制、觀察臨床效果、不良反應(yīng)及預(yù)后等是十分必要的。

1.心律失常機(jī)制和常用治療方法

就心律失常發(fā)生的機(jī)制來說，主要是沖動(dòng)形成異常(自律性異常和出發(fā)活動(dòng)，都可導(dǎo)致沖動(dòng)異常發(fā)放)和沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，某些類型的心律失常可能同時(shí)存在兩種情況。折返是快速心律失常中最常見的發(fā)生機(jī)制，可導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯，F(xiàn)ranze等［1］認(rèn)為室性心律失?？赡芘c機(jī)械-電反饋有關(guān);最近的研究表明［2］鈣調(diào)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在心肌缺血和心肌梗死相關(guān)的心律失常的發(fā)生中起重要作用;而馮志強(qiáng)［3］等用自行設(shè)計(jì)的閉胸同步記錄心室內(nèi)外膜MAP技術(shù)，認(rèn)為心室內(nèi)、外膜MAP不發(fā)生同步變化，心室內(nèi)外膜電活動(dòng)分裂是導(dǎo)致室性心律失常的可能機(jī)制。另外，基因缺陷與離子靶點(diǎn)假說也引起越來越多的重視，抗心律失常藥物也可致心律失常。

心律失?？梢园l(fā)生在健康人群，更常發(fā)生在有器質(zhì)性心臟病和充血性心力衰竭的患者，有的心律失?？梢詿o癥狀、無害，不需治療，而另一些尤其持續(xù)的室上性和室性快速心律失常則可產(chǎn)生臨床癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至引起死亡或猝死，需要積極有效的治療。近年來心律失常的治療取得一些進(jìn)展，包括:①預(yù)防性用藥，正常飲食，有規(guī)律的鍛煉，可減少心律失常的發(fā)生，但需要長期用藥，而且有些心律失?？赡苁沁z傳基因突變，預(yù)防性用藥可能無效。②植入除顫器可終結(jié)和防止猝死［4］，作用明顯，但由于價(jià)格昂貴，無法普遍使用。③基因治療，是一種很有前景的新的治療方法。病毒基因轉(zhuǎn)導(dǎo)也被用于轉(zhuǎn)化靜止的心肌細(xì)胞為起搏細(xì)胞，是植入電子裝置的潛在替代品［5］。雖然電子裝置作用顯著，基因治療很有前景，但是對(duì)可以預(yù)防和治療心律失常有效藥物的需求仍十分迫切，通過大規(guī)模臨床研究重新評(píng)價(jià)原有藥物，且有不少新藥面世。

2.經(jīng)典的抗心律失常藥物

抗心律失常藥物的作用機(jī)理主要是通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征。Vaughan Williams分類法根據(jù)藥物的主要作用通道和電生理特點(diǎn)，將眾多化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物歸納成四大類。

2.1 Ⅰ類鈉通道阻滯藥 阻滯鈉通道，降低動(dòng)作電位0相上升速率，不同程度抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程，降低自律性，減慢傳導(dǎo)性，根據(jù)鈉通道阻滯藥的作用長度，此類藥又可分為三個(gè)亞類:

Ia類:對(duì)0相去極化與復(fù)極過程抑制作用均強(qiáng)，如奎尼丁?？岫∮糜谂R床實(shí)踐，以控制心房和心室心律失常，更越來越多地用于治療QT綜合癥。但是奎尼丁本身又有致心律失常作用，晚鈉離子流是奎尼丁致心律失常作用的調(diào)節(jié)劑，晚鈉離子流致心律失常的作用增強(qiáng)是由低濃度奎尼丁造成的［6］。

Ib類:如美西律，其化學(xué)結(jié)構(gòu)及電生理效應(yīng)均與利多卡因相近似，減低收縮期除極鈉離子內(nèi)流，抑制心肌傳導(dǎo)纖維的自律性，縮短動(dòng)作電位，相對(duì)延長有效不應(yīng)期，降低興奮，治療劑量對(duì)竇房結(jié)、心房及房室結(jié)傳導(dǎo)影響很小?？诜m用于慢性室性心律失常，靜脈注射適用于急性室性心律失常。對(duì)一般室性心律失常的有效率為60%左右，對(duì)惡性室性心律失常的有效率為20% ～30%，且副作用多見，長期服用，可使療效降低。

Ic類:明顯抑制0相去極化，對(duì)復(fù)極的抑制作用較弱，阻斷鈉離子電流，使傳導(dǎo)減慢，動(dòng)作電位時(shí)程(APD)的離散度增大，如普羅帕同、恩卡尼、氟卡尼等。Pott C等［7］的實(shí)驗(yàn)證實(shí)氟卡尼能夠抑制兒茶酚胺依賴性室性心動(dòng)過速。I類藥物在抗心律失常的同時(shí)又有明顯的導(dǎo)致心律失常效應(yīng)，特別是Ic類抗心律失常藥，增加心律失?；颊叩娘L(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)名為CAST的臨床試驗(yàn)(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial，心律失常抑制試驗(yàn))中發(fā)現(xiàn):服用這兩種藥物患者的死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于服用安慰劑患者的死亡率。其原因可能為:恩卡尼和氟卡尼阻斷了鈉離子內(nèi)流，使心室肌內(nèi)的沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢，復(fù)極的離散度增大，造成了快速性心律失常的折返機(jī)制。

故而，I類抗心律失常藥只在非威脅生命的心律失常且患者的心臟結(jié)構(gòu)功能正常，即無心肌缺血、心肌梗死、瓣膜病變、心肌肥厚或傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的病例中使用?，F(xiàn)已逐漸被其他抗心律失常藥物替代。

2.2 Ⅱ類:β腎上腺素受體拮抗藥 抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對(duì)動(dòng)作電位幅度和去極化速率影響小，β受體阻斷藥能減弱或抵消兒茶酚胺對(duì)心臟的興奮作用，使心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，如美托洛爾等。主要用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、治療慢性充血性心力衰竭等。不少β受體阻滯劑為脂溶性，容易通過血腦屏障進(jìn)入中樞，與中樞部位的β受體結(jié)合后起到中樞性抗心律失常作用。根據(jù)藥物對(duì)β受體的選擇性，可分為非選擇性、選擇性β1受體阻斷劑和α、β受體阻斷劑。有證據(jù)表明β1受體阻斷劑比非選擇性β受體阻斷劑更為有效，其機(jī)制為抑制去甲腎上腺素釋放，降低心排血量和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。有研究表明［8］β受體阻斷劑美托洛爾可降低心肌梗死增加上的酪氨酸羥化酶RNA表達(dá)水平，影響酪氨酸羥化酶的活性和去甲腎上腺素的合成，改善心臟電生理特性，降低心律失常的發(fā)生。

2.3 Ⅲ類鉀通道阻滯藥 抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動(dòng)作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性，延長動(dòng)作電位時(shí)程，可分為兩類:

2.3.1 單純型:特異性Ⅰkr阻滯劑，如多非利特等，主要用于房性心律失常(房顫、房撲)。這類藥物僅阻滯Ⅰkr，對(duì)APD的調(diào)節(jié)呈負(fù)性頻率依賴性特點(diǎn)，即心率愈慢，延長APD的作用愈強(qiáng)，以至過度延長APD而誘發(fā)早后電位(EAD)，表現(xiàn)為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Tdp)，使致死危險(xiǎn)性增加。

2.3.2 復(fù)合型:兼有阻滯Ⅰk、ⅠNa、ⅠCa(L)，此外還有非競爭性拮抗α、β受體作用，如胺碘酮。胺碘酮由于其具有復(fù)雜的電生理效應(yīng)已成為眾多治療心律失常的最有效藥物之一［9］。代謝產(chǎn)物為去乙基胺碘酮(FGA)，亦具抗心律失?；钚?，但長期應(yīng)用胺碘酮的不良反應(yīng)較多，其中以甲狀腺、視網(wǎng)膜損害及肺部毒性為主，上述不良反應(yīng)與其結(jié)構(gòu)中的碘關(guān)系密切。鑒于胺碘酮許多不良反應(yīng)均來自其結(jié)構(gòu)中的碘，近期一系列不含碘的苯并呋喃衍生物被合成出來，而決奈達(dá)隆作為其中一種，因其不含碘，所以不會(huì)引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆可以預(yù)防心房顫動(dòng)或恢復(fù)竇性心律，而且可以預(yù)防室性心律失常，藥物作用表現(xiàn)更顯著，而比之單純阻滯Ⅰkr的藥物(如多非利特等)發(fā)生Tdp者極少。

2.4 Ⅳ類鈣通道阻滯藥 目前應(yīng)用于臨床的鈣通道阻滯藥主要是選擇性作用于電位依賴性Ca2+通道L亞型的藥物，如維拉帕米、哌克昔林及地爾硫卓，作用于T、N、P、R、Q亞型的阻滯藥仍在研發(fā)中。近來發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯藥與鈣通道的結(jié)合力和膜去極化呈正比，即通道開放概率越高，鈣通道阻滯藥與通道結(jié)合力越強(qiáng)，心肌細(xì)胞中的Ca2+量減少的就越多，繼而可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，降低心肌耗氧量，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，降低竇房結(jié)自律性，減慢心率等負(fù)性作用［10］。在臨床上廣泛用于治療心絞痛、高血壓、心律失常等疾病，在再灌注前或再灌注即刻使用鈣通道阻滯劑，可減輕損傷時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載和維持細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)，鈣通道阻滯藥與β受體阻滯劑相比，可使腦卒中的危險(xiǎn)性降低14%(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，主要心血管事件、心血管疾病死亡以及總死亡率兩者相似，而冠心病與心衰危險(xiǎn)性分別增加12%和15%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鈣通道阻滯藥已廣泛應(yīng)用于臨床，積極實(shí)施個(gè)體化給藥肯定會(huì)獲得良好效果。

3.抗心律失常藥物的研究進(jìn)展

3.1 腺苷 腺苷作用于G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感鉀通道，降低自律性。同時(shí)抑制L型鈣通道，延長房室結(jié)ERP。正常狀態(tài)下細(xì)胞間隙中的腺苷濃度很低，但代謝應(yīng)激(缺血和缺氧)可刺激腺苷的大量釋放，并與心血管細(xì)胞膜表達(dá)的腺苷受體結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，其中腺苷受體的A1亞基的變構(gòu)可產(chǎn)生抗心律失常的效應(yīng)［11，12］，興奮A1受體拮抗兒茶酚胺，并抑制神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，降低心肌細(xì)胞對(duì)氧的需求量，增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)缺血和缺氧的耐受力，發(fā)揮限制細(xì)胞死亡和失功能的作用，且對(duì)正常心肌細(xì)胞的Na+-K+泵存在亞基特異性的調(diào)節(jié)作用，通過A1受體和PKC通路介導(dǎo)可特異性的抑制高親和力的α2亞基Na+-K+泵電流。膽堿是臨床上治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的首選藥物，也可迅速終止折返性室上性心動(dòng)過速，使用時(shí)需靜脈快速注射給藥。

3.2 抗氧化劑 有研究發(fā)現(xiàn)在心肌缺血的心內(nèi)膜上活性氧的量是增加的，受損細(xì)胞清除自由基的能力失衡，抗氧化酶減少，及時(shí)補(bǔ)充抗氧化劑有利于減輕損傷。四甲基氧代胡椒聯(lián)苯自由基(TEMPO)是一種活性氧清除劑，能夠在活性氧增多的區(qū)域阻止心肌缺血時(shí)發(fā)生局灶性的室性心動(dòng)過速［13］。除此之外，抗氧化劑還有抗氧化酶類如SOD、維生素類、巰基化臺(tái)物還原型谷胱甘肽(GSH)、白細(xì)胞功能抑制劑前列環(huán)素PGI2等都可通過抗氧自由基的作用而減少心肌的損傷。

3.3 HERG1通道激動(dòng)藥 心肌動(dòng)作電位是不同離子通道共同作用的結(jié)果，動(dòng)作電位的復(fù)極化依賴三種鉀電流IKr，IKs和IK1的共同作用，IKr通道由4個(gè)HERG亞基形成嵌合體組裝而成。目前認(rèn)為，心肌細(xì)胞上的IKr/HERG是心肌細(xì)胞主要的復(fù)極電流，決定復(fù)極2期的平臺(tái)期，構(gòu)成動(dòng)作電位時(shí)程的主要成分，是影響動(dòng)作電位時(shí)程的重要電流。任何鉀離子通道特別是HERG鉀離子通道的功能缺失或被藥物抑制［14］，可導(dǎo)致獲得性 QT延長綜合征，室性心律失常，發(fā)生猝死［15］，HERG1通道激動(dòng)藥就是通過激動(dòng)HERG通道來達(dá)到抗心律失常的目的，最早的HERG通道激動(dòng)劑報(bào)道于2005年，但現(xiàn)在應(yīng)用于臨床的藥物很有限［16］，IKr/HERG作為抗心律失常藥物作用的最佳靶點(diǎn)［17］，很有研究價(jià)值。

3.4 膽堿 膽堿作為M受體激動(dòng)劑對(duì)心臟具有產(chǎn)生負(fù)性肌力和負(fù)性頻率的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)心肌組織存在M1至M5多種M受體亞型，M2受體不再被認(rèn)為是調(diào)節(jié)心率和心臟收縮力，控制心肌動(dòng)作電位的唯一功能性亞型。膽堿通過激動(dòng)心肌M3受體誘發(fā)一外向鉀電流(IKM3)，而IKM3能夠使心肌細(xì)胞自律性降低，也是降低心律失常發(fā)生率的主要原因之一，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用，可降低心律失常的發(fā)生時(shí)間和發(fā)生率。有實(shí)驗(yàn)證明M3受體激動(dòng)劑膽堿能夠?qū)筂3受體阻斷劑引起的心律失常，M3受體/IKM3可能是抗心律失常的新靶點(diǎn)［18］。

3.5 血管緊張素受體阻滯劑 有研究顯示:心律失常發(fā)生率與血管緊張素I、血管緊張素Ⅱ水平呈顯著的正相關(guān)，表明血管緊張素可促發(fā)心律失常，尤以血管緊張素Ⅱ更為明顯。其促發(fā)心律失常的機(jī)制可能為:①血管緊張素可使心肌重構(gòu);②促發(fā)血管平滑肌增生，血管壁增厚、硬化、狹窄，誘發(fā)心肌梗死，心肌缺血缺氧，易發(fā)生心律失常;③可延長L型鈣通道電流的激活和失活時(shí)間，激活非常態(tài)內(nèi)向整流性鉀通道電流，這些離子通道改變，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞電不穩(wěn)定而促發(fā)心律失常。

血管緊張素Ⅱ受體在心血管的病理生理學(xué)中起重要作用，是許多心血管疾病治療的主要藥理學(xué)靶點(diǎn)，其激活與循環(huán)系統(tǒng)的突發(fā)損傷或者血液動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)。因此，血管緊張素受體阻滯劑可與受體作用抑制血管緊張素Ⅱ的作用，對(duì)于心血管疾病的好轉(zhuǎn)是很有前途的［19］，如卡托普利等，臨床上一般用于心房顫動(dòng)的預(yù)防，也可用于預(yù)防室性及房性心律失常的發(fā)生。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而降低血壓，促進(jìn)心律失常患者的電復(fù)律［20］，可使神經(jīng)激素活性的下降、血流動(dòng)力學(xué)的好轉(zhuǎn)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)發(fā)生的逆轉(zhuǎn)從而起到抗心律失常的作用。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)離子通道的影響尚待進(jìn)一步研究。

3.6 中藥制劑 中醫(yī)認(rèn)為心律失常的主要病機(jī)是心氣不能主血脈，血脈運(yùn)行失暢所致［21］。目前抗心律失常中藥研究較多的單方藥有苦參、人參、黃連、牡丹皮、甘草、蓮子心、冬蟲夏草、甘松等，主要作用靶點(diǎn)為心肌細(xì)胞膜上的鈣通道、鈉通道和鉀通道。同時(shí)能減少自由基的產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化。單味中藥雖有抗心律失常的藥理學(xué)作用，但在中醫(yī)理論體系指導(dǎo)下，并不將單味中藥直接應(yīng)用于臨床治療，而是結(jié)合中醫(yī)的辨證、配伍等理論，將幾味中藥組合在一起，應(yīng)用于心律失常的臨床治療?，F(xiàn)代中藥學(xué)的研究更熱衷于從單味中藥中提取有抗心律失常作用的有效部位或有效成分做進(jìn)一步的研究和開發(fā)［22］。除此之外還有中成藥，在馮志強(qiáng)、肖業(yè)偉［23］等的研究中復(fù)方丹參注射液用于治療心肌缺血所致的心律失常，在用藥過后的單向動(dòng)作電位圖形上可見心律失常的表現(xiàn)有明顯改善，機(jī)制可能為丹參能產(chǎn)生類似心肌缺血預(yù)適應(yīng)的病理生理過程，起到了ATP敏感性鉀通道開放劑效應(yīng)。丹參抑制了鈣離子內(nèi)流，復(fù)極化加速。中藥同西藥相比，療效同樣顯著，但較少的不良反應(yīng)必將得到全世界范圍的關(guān)注和認(rèn)可，具有廣闊的發(fā)展前景。

3.7 omega-3-脂肪酸 構(gòu)成脂肪的脂肪酸通常分為飽和、單不飽和以及多不飽和3種。omega-3-脂肪酸是多不飽和脂肪酸的一種，α-亞麻酸、DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)都屬于omega-3-脂肪酸系列，omega-3-脂肪酸不能直接在體內(nèi)合成，可從海魚等食物中攝取。脂肪酸抗心律失常的作用機(jī)理主要是通過抑制心臟細(xì)胞膜的離子通道從而穩(wěn)定心電興奮性。

目前的研究結(jié)果顯示，日常膳食中攝入omega-3-脂肪酸可以抑制血凝塊的形成，有效作用于心血管疾病的多個(gè)環(huán)節(jié)，最主要的作用環(huán)節(jié)是減少缺血引發(fā)的心律失常，并減少由此造成死亡的危險(xiǎn)。但是美國食品藥品管理局(FDA)建議生產(chǎn)商在其產(chǎn)品中將omega-3的每日攝入量限制在1克以內(nèi)，因?yàn)槿绻咳諒氖澄锖吞砑觿┲兴@得的總攝入量超過3g，在某些個(gè)體中會(huì)出現(xiàn)大量出血傾向。

3.8 他汀類 他汀類對(duì)室性心律失常和房顫的發(fā)生表現(xiàn)出保護(hù)效應(yīng)，他汀類藥物不僅作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑降低血清膽固醇水平，還通過改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥及氧化反應(yīng)、抑制心肌重塑及心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重塑、減少心肌梗死面積和無復(fù)流，以及改善心率變異性、減少Q(mào)T間期離散度等其他多效性在心律失常等心血管損傷中發(fā)揮其作用。臨床上使用的藥物有阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁等，能夠抑制心肌缺血引起的局灶性室性心動(dòng)過速，達(dá)到抗心律失常的作用［24］，防治惡性心律失常，因而減少心臟猝死。有研究表明［25］經(jīng)常規(guī)律性服用他汀類藥的冠心病患者，心房顫動(dòng)的發(fā)生率為8%，間斷服用他汀類藥者心房顫動(dòng)發(fā)生率為10%，不服用他汀類藥的冠心病患者心房顫動(dòng)發(fā)生率為15%，且服用他汀類藥物越久，劑量越大，發(fā)生心房顫動(dòng)的相對(duì)危險(xiǎn)就越小，而與血脂基礎(chǔ)水平和治療后水平無關(guān)，是獨(dú)立于降脂療效之外的效應(yīng)。但他汀類藥物對(duì)心肌細(xì)胞離子通道是否產(chǎn)生直接作用尚需進(jìn)一步研究。

4.展望

抗心律失常藥物的研發(fā)近些年取得了很大的進(jìn)展，除了傳統(tǒng)的抗心律失常藥物外，一些非傳統(tǒng)的抗心律失常藥物也被發(fā)現(xiàn)有抗心律失常的一面，雖然有的還沒有完全應(yīng)用于臨床。除前文列舉的以外，連接蛋白調(diào)節(jié)劑、Na+-Ca2+交換抑制劑等治療也很有希望。現(xiàn)在，在基因和細(xì)胞水平上可以有選擇性的以單一的電流為靶點(diǎn)，對(duì)于心律失常來說，可產(chǎn)生理想的治愈性治療。鑒于現(xiàn)在心律失常的發(fā)病率越來越高、越來越年輕化，研發(fā)出效果好，副作用小的抗心律失常藥物是非常必要的，這還需要廣大醫(yī)務(wù)工作者的共同努力。

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