替羅非班用于急性ST段抬高心肌梗死行急診冠狀動脈介入治療25例

李 屏，郭忠玉，李 偉，李安敏，陳 云

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

急診冠狀動脈介入是治療急性ST段抬高心肌梗死的有效方法[1]且已被臨床廣泛應(yīng)用，但支架的植入僅解決機(jī)械方面的問題，對預(yù)防血管閉塞有利而并未消除血栓形成的基礎(chǔ)，反而由于介入治療時斑塊內(nèi)高度致凝脂質(zhì)的釋放或暴露，誘發(fā)血小板激活、血栓形成。另外，介入治療時可使血栓脫落致遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，同時再灌注損傷、微血管結(jié)構(gòu)破壞和微血管痙攣等因素使冠狀動脈“罪犯血管”即使達(dá)到心肌梗死溶栓試驗(yàn)Ⅲ級血流，心肌組織亦未得到真正再灌注，甚至出現(xiàn)“無復(fù)流現(xiàn)象”，導(dǎo)致急診冠狀動脈介入治療臨床療效下降。替羅非班是非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，在血小板聚集的最后共同通路發(fā)揮作用，通過精氨酸、甘氨酸、門冬氨酸序列占據(jù)GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，競爭性地抑制纖維蛋白原、抑制血小板的聚集。因此，ST段抬高心肌梗死行急診冠狀動脈介入治療患者在使用阿司匹林和氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上加用替羅非班，可更徹底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，從理論上能取得較好效果。替羅非班對各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集都有效，抑制作用與劑量成正比[2]。筆者應(yīng)用替羅非班治療急性ST段抬高心肌梗死介入治療，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006年1月至2009年12月于我院行急診冠狀動脈介入治療且資料完整的71例患者，均為缺血性胸痛持續(xù)大于30min伴心電圖相鄰兩個或兩個以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高不低于0.2 mV，癥狀發(fā)作后12 h以內(nèi)，或雖癥狀發(fā)作在12～24 h之間但仍有心肌缺血證據(jù)的患者，且排除活動性內(nèi)臟出血、有出血性腦血管意外史或6個月內(nèi)有缺血性腦血管意外史(包括短暫性腦缺血)者、有主動脈夾層的患者。將其按術(shù)中是否使用替羅非班分為治療組和對照組。治療組 25例，其中男 20例，女 5例;平均年齡(67.2±9.8)歲;體重指數(shù)(26.0 ±1.47)kg/m2;高血壓病史 16 例(64.00%)，血脂異常癥 5例(20.00%)，長期吸煙史17例(68.00%)，糖尿病史 8例(32.00%)，冠心病家族史6例(24.00%)。對照組46例，其中男39例，女 7 例;平均年齡(62.5 ±10.3)歲;體重指數(shù)(24.81±1.66)kg/m2;高血壓病史19例(41.30%)，血脂異常癥10例(21.74%)，長期吸煙史23例(50.00%)，糖尿病史12例(26.09%)，左心衰竭病史2例(4.35%)，冠狀動脈介入治療史1例(2.17%)，冠心病家族史11例(23.91%)。兩組患者一般資料比較無顯著性差異(P＞0.05)，具可比性。

1.2 用藥方法

全部患者入院后即刻嚼服阿司匹林300 mg，以后每天100 mg長期維持;即刻服用氯吡格雷600 mg，以后每天75 mg，植入藥物洗脫支架者維持至術(shù)后至少12月，植入金屬裸支架者維持至術(shù)后至少6月;冠狀動脈造影前均經(jīng)動脈鞘管給予普通肝素3000 IU，冠狀動脈介入治療前再按100 IU/kg追加普通肝素，手術(shù)每延長1 h追加肝素2000 IU，治療組普通肝素劑量減半。治療組患者在術(shù)中指引導(dǎo)絲通過狹窄病變即刻于冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班(商品名欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司)10 μg/kg，3 min注射完，繼續(xù)以 0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入至術(shù)后 24 ～36 h。兩組術(shù)后監(jiān)測激活全血凝血時間小于150 s時拔除動脈鞘管，常規(guī)給予低分子肝素鈣皮下注射(合并使用替羅非班時低分子肝素鈣用半量，停用替羅非班時低分子肝素鈣改為全量)5～7 d抗凝治療。兩組患者均給予他汀類藥物調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊，依據(jù)血壓、心率情況給予β－受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物。所有患者均簽署知情同意書及委托書。

1.3 介入治療方法

應(yīng)用德國Siemens AG D－8033型數(shù)字減影血管造影機(jī)，以右股動脈血管路徑行冠狀動脈造影檢查及介入治療，冠狀動脈造影采用常規(guī)Judkin法，只干預(yù)梗死相關(guān)血管，入選患者均按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級[3]:復(fù)習(xí)患者手術(shù)操作光盤，記錄手術(shù)前后心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級。0級為無灌注，血管閉塞遠(yuǎn)端無前向血流;1級為滲透而無灌注，3個心動周期造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管;2級為部分灌注，3個心動周期造影劑可完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩;3級為完全灌注，3個心動周期造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。

左室射血分?jǐn)?shù):所有患者于住院期間和術(shù)后30 d、術(shù)后180 d在超聲中心由同一操作者使用意大利Phlips HP SONO 5500型心臟超聲儀測量左室射血分?jǐn)?shù)，測定3個心動周期，取平均值。

主要不良心血管事件發(fā)生情況:包括心源性猝死、再發(fā)心絞痛、再次冠心病住院治療、再次冠狀動脈介入治療。

出血事件觀察[2－4]:觀察兩組患者出血并發(fā)癥及血小板減少情況。根據(jù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)出血分級標(biāo)準(zhǔn)，大量出血為顱內(nèi)出血、明顯出血，血紅蛋白降低超過50 g/L;中量出血為自發(fā)血尿、嘔血，可察覺出血使血紅蛋白降低30 g/L以上;少量出血為血液丟失未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者。血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)小于60 g/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，成組連續(xù)性正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間均數(shù)顯著性檢驗(yàn)采用 t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間率的顯著性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 隨訪

根據(jù)患者植入支架的時間不同，采用查閱住院病歷、門診隨訪和電話隨訪的方式，查詢并記錄主要終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，到2010年6月30日完成全部臨床資料匯集。

2 結(jié)果

2.1 有效性分析

結(jié)果見表1至表4。與對照組比較，治療組梗死相關(guān)血管心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級明顯提高(P＜0.05)。住院期間治療組左室射血分?jǐn)?shù)明顯增高、主要不良心血管事件明顯減少(P＜0.05);術(shù)后30 d隨訪，治療組左室射血分?jǐn)?shù)仍明顯增高、主要不良心血管事件仍明顯減少(P＜0.05);術(shù)后180 d隨訪，治療組左室射血分?jǐn)?shù)有所增高，主要不良心血管事件有所減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 安全性分析

術(shù)后48 h內(nèi)，治療組有2例(8.00%)輕度出血，1例為穿刺部位出血，1例為上消化道出血;對照組有1例(2.17%)上消化道出血。2例上消化道出血患者均給予質(zhì)子泵抑制劑靜脈輸注及胃黏膜保護(hù)劑口服，出血癥狀得到控制，未予輸血治療。兩組均無顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥及血小板減少。兩組出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

接受冠狀動脈介入治療的高危動脈粥樣硬化患者，早期血運(yùn)重建可以快速緩解癥狀、挽救瀕死心肌、提高生存率、改善心功能。對于ST段抬高心肌梗死患者，早期迅速開通梗死相關(guān)血管對改善預(yù)后具有重要意義。90%的患者在冠狀動脈介入治療后可獲得心肌梗死溶栓試驗(yàn)Ⅲ級血流，其術(shù)后主要不良心血管事件的發(fā)生率顯著低于僅用單純藥物治療患者，高危患者獲益更為明顯[5]。但冠狀動脈介入治療手術(shù)操作難免會產(chǎn)生各種并發(fā)癥，影響患者預(yù)后。Stent－PAMI[6]試驗(yàn)表明，與單純球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)相比，支架植入組心肌梗死溶栓試驗(yàn)Ⅲ級血流比例下降，認(rèn)為與支架植入時支架系統(tǒng)血栓形成有關(guān)。其可能機(jī)制為:在患者血栓負(fù)荷重的情況下，手術(shù)過程中極易擠碎血栓斑塊而導(dǎo)致血小板碎片和脫落血栓流入病變血管遠(yuǎn)端，從而產(chǎn)生“無復(fù)流”或“慢血流現(xiàn)象”，影響缺血心肌灌注，促使新一輪血栓形成;由于球囊及支架的擴(kuò)張損傷血管內(nèi)皮，從而使皮下膠原組織和黏附糖蛋白暴露導(dǎo)致血小板黏附、活化、聚集，聚集的血小板既作為血栓形成的核心，又通過激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑使血栓形成發(fā)生;動脈粥樣硬化斑塊本身就存在內(nèi)皮功能障礙，手術(shù)過程中內(nèi)皮損傷加重內(nèi)皮功能紊亂，使抗凝成分減少、促凝成分增加，促進(jìn)血栓形成。

表1 冠狀動脈病變特征情況[例(%)]

表2 術(shù)前心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流和介入治療情況比較[例(%)]

表3 術(shù)后心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流比較情況[例(%)]

表4 兩組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)主要不良心血管事件和左室射血分?jǐn)?shù)比較

已有大量研究證明[7]，鹽酸替羅非班作為一種新型可逆性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合而抑制血小板聚集，提高冠狀動脈介入治療術(shù)后心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流、改善心肌灌注。它與支架植入術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可減少近期及遠(yuǎn)期心血管復(fù)合終點(diǎn)事件50%～60%。

本研究結(jié)果提示，替羅非班可通過提高術(shù)后心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流，有效改善心肌細(xì)胞再灌注、挽救缺血心肌、縮小心肌無再流區(qū)域和梗死面積、防止心肌遠(yuǎn)期重塑、保護(hù)心功能，從而改善預(yù)后。其可能機(jī)制為:替羅非班可劑量依賴性地抑制血小板聚集，延長出血時間，從而延遲或抑制血栓形成，減少血栓負(fù)荷，防止支架內(nèi)血栓形成和血栓脫落導(dǎo)致的遠(yuǎn)端微栓塞及無復(fù)流現(xiàn)象[8－9];可抑制血小板活化分泌5－羥色胺，從而緩解微循環(huán)痙攣，減少無復(fù)流發(fā)生;通過顯著增加一氧化氮合成酶活性，使血漿一氧化氮的濃度明顯提高，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用，顯著降低“無復(fù)流”現(xiàn)象達(dá)56%以上[10]。

本研究顯示，與對照組相比，術(shù)后180 d治療組左室射血分?jǐn)?shù)相對增高、主要不良心血管事件發(fā)生率相對減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與以下因素有一定的關(guān)系:研究對象非同期病例，故無法執(zhí)行隨機(jī)抽樣的原則;兩組樣本含量相差較大，為成組資料而非配對資料;對心肌再灌注觀察指標(biāo)不足;遠(yuǎn)期主要不良心血管事件觀察主要靠患者提供的臨床資料缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若能進(jìn)一步增加兩組的病例數(shù)并進(jìn)行前瞻性研究，延長觀察時間所得結(jié)果也許會更加客觀。

國外報道，替羅非班加肝素組的出血發(fā)生率為單用肝素組的2倍，但腦出血等重度出血發(fā)生率不足1%[11]。研究中兩組與出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在雙聯(lián)抗血小板及肝素使用的基礎(chǔ)上合用替羅非班是安全的。

因此，急診冠狀動脈介入治療時，經(jīng)冠狀動脈給予有效濃度的替羅非班，可在一定程度上減少術(shù)中冠狀動脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，從而抑制冠狀動脈病變遠(yuǎn)端新一輪的血栓形成，能有效治療ST段抬高心肌梗死患者介入治療術(shù)后無復(fù)流和慢血流現(xiàn)象，有助于真正恢復(fù)冠狀動脈血流和心肌組織再灌注，改善患者術(shù)后心肌灌注和預(yù)后，且相對安全，無嚴(yán)重出血并發(fā)癥。

[1]Zhang Q，Zhang RY，Zhang JS，et al.Outcomes of primary percutaneous coronary intervention for acute ST－elevation myocardial infarction in patients aged over 75 years[J].Chin Med J(Engl)，2006，119(4):1151 －1156.

[2]The restore investigators effects of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable anginaoracute myocardialinfarction undergoing coronary angioplasty randomized efficacy study of tirofiban for outcomes and restenosis[J].Circulation，1997，96:1445－1453.

[3]The TIMI study group.The thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)tria－l;phase Ⅰfindings RAL investigators Platelet－gl－ycol proteinⅡb/Ⅲa inhibitor[J].N Eng J Med，1985，312(7):932 －936.

[4]James C.Bleeding complications of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors[J].Am Heart J，1999，138:S 287－S 294.

[5]PCAT Collaborators.Primary coronary angioplasty compared with intravenous thmmbolic therapy for acute myocardial infarction:six month follow up andanalysis of individual patient data from randomized trials[J].Am Heart J，2003，145(1):48 －57.

[6]Yang YJ，Zhao JL，You SJ，et al.Different effects of tirofiban and aspirin plus clopldogrel on myocardial no－reflow in a miniswine model of acute myocardial infarction and reperfusion[J].Heart，2006，92(8):1131－1137.

[7]El－Lincoff M，Korngold S.An overview of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors trials[J].Eur Heart J，1999，1(Suppl):E 18－E 26.

[8]Rezkalla SH，Kloner BA.No－reflow phenomenon[J].Circulatation，2002，105:656－662.

[9]De Luca G，Smit JJ，Ernst N，et al.Impact of adjunctive tirofiban administration on myocardial perfusion and mortality in patients undergoing primaryangioplasty for ST segment elevation myocardial infarctionl[J].Thromb Hae Most，2005，93(5):820－82.

[10]LasterSB，KeefeJH Jr，GibbsonsRJ.Incidinceand importanceof Thrombolysis in myocardial infarction grade 3 flow after primary Percutaneous transu－minal coronary angioplasty for acute myocardial infarction[J]Am J Cardiol，1996，78(6):623－626.

[11]Juergens CP，White HD，Beardi JA，et al.A multicenter study of the tolerability of tirofiban versus placebo in patients undergoing planned intracoronary stent placement clinther[J].Clin Ther，2002，24(8):1332 －1344.