邊緣型人格障礙遺傳學(xué)研究

王蘭蘭 肖澤萍

邊緣型人格障礙(BPD)長期以來都是精神醫(yī)學(xué)界爭論的焦點(diǎn)，其癥狀表現(xiàn)具有廣泛異質(zhì)性。根據(jù)目前DSM-IV對邊緣型人格障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，滿足9條標(biāo)準(zhǔn)中的5條即可診斷為BPD，這樣通過不同的排列組合就有可能得到151種不同的對BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種狀況極大阻礙了對BPD病因、病理機(jī)制的研究。于是有專家提出進(jìn)行癥狀維度及癥狀內(nèi)在表型研究，以減少異質(zhì)性癥狀的復(fù)雜性。美國精神病協(xié)會將邊緣型人格障礙的癥狀維度概括為4大類:①情感不穩(wěn)定性;②沖動(dòng)攻擊，及自傷、自殺行為;③認(rèn)知-感知功能缺損;④人際關(guān)系紊亂。隨著行為遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明人類復(fù)雜的行為背后有其內(nèi)在的生物學(xué)原因。對邊緣型人格障礙病因的理解，也有許多專家提出了基因-環(huán)境交互模型，認(rèn)為正是由于先天易感性素質(zhì)與后天不良環(huán)境(兒童期創(chuàng)傷、不良的家庭環(huán)境及教養(yǎng)方式等)共同作用，導(dǎo)致了邊緣型人格障礙的形成[1～3]。相關(guān)分子遺傳學(xué)研究也進(jìn)一步證實(shí)了邊緣型人格障礙病理癥狀、行為背后存在一定基因缺陷。本文就邊緣型人格障礙的遺傳學(xué)研究進(jìn)行綜述。

一、家系研究

基于家系研究及臨床觀察，Skodol和Torgersen等發(fā)現(xiàn)邊緣型人格障礙具有家族聚集性，與健康對照相比，BPD患者一級親屬中患有該病的概率顯著增高[4]。Nigg等[5]報(bào)道 BPD 一級家屬中共病有邊緣型人格障礙的概率為11.5%，遠(yuǎn)高于該病在普通人群中的患病率(1%～2%)。

二、雙生子研究

Torgersen等最早在1984年對邊緣型人格障礙進(jìn)行了雙生子研究，發(fā)現(xiàn)7對同卵雙生子中同病一致率為0%，而18對異卵雙生子同病一致率為11.1%，提示環(huán)境因素對邊緣型人格障礙的發(fā)病起了重要作用。但由于樣本量小，研究方法存在很大局限性，故研究結(jié)果受到普遍質(zhì)疑。2000年，Torgersen等[4]再次調(diào)查了92對單卵雙生子和129對異卵雙生子，發(fā)現(xiàn)單卵雙生子中同時(shí)患有邊緣型人格障礙的概率為35%，而異卵雙生子中同時(shí)患有BPD的概率為7%。最近3項(xiàng)雙生子研究報(bào)道，邊緣型人格障礙的加性遺傳度分別為69%、35%、42%。這些研究都證明邊緣型人格障礙是一種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的復(fù)雜的精神類疾病[4，6，7]。但目前尚沒有中國各民族人群中雙生子研究的報(bào)告。

三、連鎖研究

Distel等[8]在荷蘭收集了711對雙生子的表型數(shù)據(jù)及基因型數(shù)據(jù)，同時(shí)收集了561對其生物雙親的基因型數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)邊緣型人格障礙與第1、4、9、18號染色體存在顯著連鎖關(guān)系，其中連鎖最高峰值在9p D9S286位點(diǎn)上(LOD=3.548，P=0.0001)。

四、BPD癥狀維度相關(guān)的候選基因的關(guān)聯(lián)研究

1.沖動(dòng)攻擊及自傷、自殺行為:沖動(dòng)攻擊性和情感不穩(wěn)定性是BPD的核心癥狀。研究表明沖動(dòng)攻擊行為主要與5-HT在大腦內(nèi)的活性有關(guān)。結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)研究顯示沖動(dòng)行為患者的前扣帶回區(qū)、海馬及杏仁核功能異常，而這些區(qū)域主要分布著5-HT神經(jīng)遞質(zhì)[9]。大量研究顯示沖動(dòng)攻擊性及自傷、自殺行為與5-HT功能下降有關(guān)。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)，又名可溶性載體家族6-4號(SLC6A4)，其功能是將突觸間隙的5-HT回吸收至突觸前神經(jīng)元。人類5-HTT基因定位于17q11.1～12，長約31kb，含14個(gè)外顯子。該基因已知存在3種多態(tài):①啟動(dòng)子區(qū)44bp插入/缺失多態(tài)性(5-HTTLPR)，其常見的等位基因有兩個(gè):短等位基因(S)、長等位基因(L);②第二內(nèi)含子區(qū)由17bp核心序列重復(fù)9、10或12次而形成的一個(gè)可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性(VNTR);③第763位堿基C與A置換。其中前二者可影響該基因的轉(zhuǎn)錄活性，改變5-HTT的表達(dá)，成為了研究的熱點(diǎn)。大量研究證明5-HTT基因?qū)ψ詺⑿袨?、沖動(dòng)行為、以及不穩(wěn)定性情感起著重要作用，因此5-HTT基因被認(rèn)為是邊緣型人格障礙的候選基因[10～12]。

色氨酸羥化酶(TPH)是5-HT合成限速酶，TPH基因被認(rèn)為是導(dǎo)致BPD遺傳素質(zhì)的主要候選基因之一。主要有兩種亞型TPH-1和TPH-2。TPH-1基因定位于11p14～15.3區(qū)(11p14～p15.3)約長29 kb，至少包括11個(gè)外顯子，一個(gè)5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)。在內(nèi)含子7中存在兩種多態(tài)性，即A218C(rs1800532)和A799C(rs1799913)。有研究顯示單核苷酸多態(tài)性A779C與沖動(dòng)行為受試者腦脊液中5-HIAA的濃度密切相關(guān)，且該基因多態(tài)性與有自殺企圖的暴力行為者、共病抑郁的酒精依賴者有顯著聯(lián)系。而也有研究發(fā)現(xiàn)在有自殺企圖的抑郁癥患者中攜帶A799A等位基因者明顯較多。目前對TPH-2的研究相對較少。

單胺氧化酶A(MAO-A)是多巴胺(DA)、5羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)降解的關(guān)鍵酶，其活性變化直接影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的滅活率，從而改變突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平。人類MAOA基因位于Xp11.23～11.4上，在其啟動(dòng)子區(qū)，編碼序列上游112kb處有一個(gè)30bp重復(fù)序列多態(tài)性，可出現(xiàn)2、3、3.5、4及5倍的重復(fù)。該多態(tài)性影響MAOA基因的轉(zhuǎn)錄活性，3.5、4、5倍重復(fù)長等位基因比3倍重復(fù)等位基因轉(zhuǎn)錄效率高2～10倍。長等位基因酶活性升高。研究顯示轉(zhuǎn)基因小鼠該基因突變會導(dǎo)致MAO活性喪失，并出現(xiàn)較多的攻擊和傷害同伴的行為。Caspi等[13]提出假設(shè):MAOA的低活性將不足以調(diào)節(jié)環(huán)境因素(童年期各類應(yīng)激事件)所造成的NE、5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，從而導(dǎo)致各種沖動(dòng)性及攻擊性行為的出現(xiàn)。Caspi等對1037名兒童從其出生開始到26歲進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列隨訪研究發(fā)現(xiàn)攜帶低活性MAOA等位基因的男性兒童遭遇兒童期創(chuàng)傷(如軀體虐待、性虐待)或不良家庭環(huán)境(如母性撫養(yǎng)者的拒絕及重要撫養(yǎng)者的缺失)會導(dǎo)致反社會行為明顯增加。該研究揭示了并非所有經(jīng)歷嚴(yán)重兒童期創(chuàng)傷的個(gè)體都會出現(xiàn)沖動(dòng)攻擊行為的個(gè)體差異性原因。隨后有相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)MAOA基因多態(tài)低活性是形成行為障礙、反社會人格障礙、多動(dòng)障礙及注意缺陷的危險(xiǎn)因素。目前雖然尚沒有研究探索MAOA與BPD的關(guān)系，但基于BPD具有沖動(dòng)攻擊性的臨床特點(diǎn)，膽堿能系統(tǒng)高反應(yīng)性及5-HT系統(tǒng)功能紊亂的生物學(xué)特性，以及高度糾結(jié)的遺傳-環(huán)境交互作用的病因模式，對MAOA與BPD的關(guān)系進(jìn)行研究是非常必要的。

2.情感不穩(wěn)定性:兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)也是NE、5-HT、DA的分解代謝酶。COMT基因定位于22p11區(qū)域，在第4外顯子158號密碼上可發(fā)生堿基G與A的置換，從而導(dǎo)致COMT上第158個(gè)氨基酸殘基出現(xiàn)氨基酸Val與Met的置換，從而影響COMT的活性?；蛐蜑閂al/Val酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而Met/Met基因型的酶活性低。Val158基因多態(tài)性對人類行為和精神功能具有多效作用[14]。Smolka等[15]發(fā)現(xiàn)杏仁核、海馬、邊緣皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中隨著Met158等位基因數(shù)增加，受試者對負(fù)性情緒刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)Val158等位基因與成人抗負(fù)性情緒能力密切相關(guān)。而BPD患者存在顯著的負(fù)性情緒調(diào)節(jié)障礙。Tadic等[16](2008年)研究也發(fā)現(xiàn)BPD患者中存在更多的Met158Met基因型，且Met158Met基因型與5-HTTLPR(S)等位基因密切相關(guān)。

去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter，NET)位于腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上，其功能是將神經(jīng)元釋放的NE再攝取回到突觸前膜中，對調(diào)控突觸間隙中NE濃度、終止神經(jīng)沖動(dòng)信號、維持受體對神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性極為重要。人類NET基因(SLC6A2)位于16q12.2染色體上，已有文獻(xiàn)報(bào)道NET有 14種基因突變，其中啟動(dòng)區(qū) rs2242446(-182T/C)和外顯子9的rs5569(1287G/A)是目前認(rèn)為突變率較高且可能與情感性精神障礙相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性[17]。國內(nèi)一項(xiàng)漢族人群中的研究顯示[18]:攜帶rs2242446 C等位基因和rs5569 A等位基因可能是情感障礙的易感因素。目前尚沒有關(guān)于NET與BPD的相關(guān)研究，鑒于去甲腎上腺素能系統(tǒng)對應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用提示相關(guān)研究具有一定必要性。

3.認(rèn)知功能缺損:2004年Friedel等[19]提出邊緣型人格障礙多巴胺功能紊亂假說。該假說的提出主要基于動(dòng)物及人類實(shí)驗(yàn)和臨床藥物試驗(yàn)。大量研究顯示DA參與情緒信息處理、沖動(dòng)控制、及認(rèn)知過程。DA參與調(diào)節(jié)對顯著正性或負(fù)性事件的情緒反應(yīng)，以及對刺激的情緒喚醒;在調(diào)節(jié)工作記憶及認(rèn)知的過程中DA也起著重要作用;有研究顯示腦脊液中高香草酸(HVA)的濃度與BPD患者的沖動(dòng)行為相關(guān)。另外大量臨床研究顯示非典型抗精神病藥物治療BPD，對改善其敵意、偏執(zhí)觀念、矛盾情感、沖動(dòng)控制等臨床癥狀顯著有效，如利培酮，奧氮平[20]。而非經(jīng)典抗精神病藥物主要作用于阻斷D2受體。而且BPD與物質(zhì)濫用的高共病率也顯示患者可能存在多巴胺能獎(jiǎng)賞通路異常。因此與DA功能密切相關(guān)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(DAT1)可能是BPD的重要候選基因。

多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體主要功能是再攝取DA，是調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的重要物質(zhì)。DAT1基因定位于5p15.3，該基因cDNA3'端末翻譯區(qū)有一段40bp重復(fù)序列，以其為核心序列可出現(xiàn)3～11倍重復(fù)序列，常見的是9-、10-重復(fù)序列。該多態(tài)性影響了DAT1基因的表達(dá)，9/10基因型的個(gè)體比10/10基因型者轉(zhuǎn)運(yùn)能力減低約1/4。老鼠DAT1基因失活會導(dǎo)致DA在細(xì)胞外持續(xù)時(shí)間延長。有研究顯示9-重復(fù)序列 DAT1與BPD有關(guān)[21]。

4.人際關(guān)系的高敏感性:Gunderson(2008年)提出BPD患者的人際關(guān)系高敏感性是由于患者先天素質(zhì)(5-HT系統(tǒng)和DA系統(tǒng)功能異常)和后天環(huán)境(不安全的依附關(guān)系)交互作用所致?；颊咴谇楦胁环€(wěn)、沖動(dòng)控制障礙的基礎(chǔ)上，同時(shí)存在信息處理能力缺陷，于是在后天不良環(huán)境因素刺激下發(fā)展出分裂、投射等不成熟的防御方式，以及“全或無”的認(rèn)知特點(diǎn)，患者對客體的認(rèn)知波動(dòng)于極端理想化和極端貶低之間，對自我的認(rèn)識也處于極端不穩(wěn)定狀態(tài)，從而導(dǎo)致高度敏感和極端不穩(wěn)定的人際關(guān)系。

五、BPD關(guān)聯(lián)研究

目前直接對邊緣型人格障礙群體進(jìn)行的分子遺傳學(xué)研究還比較有限。檢索美國Pubmed數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)對邊緣型人格障礙的關(guān)聯(lián)研究主要集中在對5-HTT、HTR2A、DAT1、COMT 等候選基因(表1)。國內(nèi)尚沒有相關(guān)研究報(bào)道。

表1 邊緣型人格障礙的關(guān)聯(lián)研究

綜合這些研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)研究報(bào)道了5-HTT與BPD及其癥狀的關(guān)系，其中兩篇文獻(xiàn)報(bào)道5-HTTLPR(S)等位基因與BPD人格特質(zhì)有關(guān)，且其攜帶者對SSRIs治療反應(yīng)欠佳;一項(xiàng)研究顯示，與健康對照相比，BPD的5-HTT基因在VNTR標(biāo)記及單體型上有顯著差異。這些結(jié)果提示BPD與5-HTT基因有密切聯(lián)系，5-HTT基因在BPD的發(fā)病上可能起著重要作用。3項(xiàng)關(guān)于5-HT2A基因的研究中，有兩項(xiàng)研究報(bào)道高加索人群中5-HT2A基因多態(tài)性與BPD無明顯聯(lián)系，而一項(xiàng)對日本人群的研究顯示該5-HT2A(-1438A/G)G等位基因可能與BPD有關(guān)。5-HT2A基因與BPD的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證明。兩項(xiàng)對TPH-1的研究均顯示該基因多態(tài)性與BPD密切相關(guān)。研究顯示與疾病密切相關(guān)的單體型構(gòu)型位于TPH-1啟動(dòng)子與內(nèi)含子3之間。但兩次研究結(jié)果的單體型結(jié)論不一。研究報(bào)道，9-重復(fù)序列等位基因是BPD的危險(xiǎn)因素，而且增加了有兒童期創(chuàng)傷者罹患BPD的可能性，進(jìn)一步論證了關(guān)于BPD形成的基因-環(huán)境交互模式。一項(xiàng)研究顯示COMT Met(158)Met基因型與BPD顯著相關(guān)，P=0.0085。根據(jù)目前文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，低活性COMT可能與患者負(fù)性情緒處理障礙有關(guān)，患者可能會出現(xiàn)更多更強(qiáng)烈的情緒不穩(wěn)定的臨床癥狀。但研究中并未報(bào)道該基因型與BPD相關(guān)癥狀的關(guān)系。如果該結(jié)論能夠得到復(fù)制，則COMT與BPD的關(guān)系能夠得到進(jìn)一步明確。目前的研究中還涉及對SCN9A基因(疼痛覺相關(guān)基因)、酪氨酸羥化酶、多巴胺脫羧酶的研究，但未發(fā)現(xiàn)與BPD密切相關(guān)。僅SCN9A基因的研究發(fā)現(xiàn)其與BPD的解離癥狀密切相關(guān)。

遺傳學(xué)研究顯示邊緣型人格障礙是一種累及多基因微效作用的精神疾病，缺陷基因主要集中于5-HT通路，也累及DA通路。環(huán)境因素(兒童期創(chuàng)傷經(jīng)歷)可能在缺陷基因是否致病的過程中起著重要作用。

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