神經(jīng)發(fā)育中caspase的凋亡和非凋亡機(jī)制

在脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中有大量細(xì)胞死亡。對(duì)果蠅和小鼠進(jìn)行半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cas?pase）激活的基因?qū)嶒?yàn)闡明了caspase通過(guò)凋亡和非凋亡機(jī)制掌控細(xì)胞命運(yùn)，從而確保在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞合適的分化和成熟。在小鼠發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元死亡程序的異常影響腦的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路的形成。在成年哺乳動(dòng)物，細(xì)胞死亡程序的異常激活引起了神經(jīng)退行性變。在發(fā)育的4個(gè)階段可以觀察到神經(jīng)元死亡：神經(jīng)前體細(xì)胞產(chǎn)生和增殖階段，突觸前形成階段，突觸形成階段，成熟神經(jīng)元階段。在早期神經(jīng)元發(fā)育中，大量細(xì)胞在神經(jīng)管閉合過(guò)程中死亡。其中，cas?pase介導(dǎo)了神經(jīng)元的選擇性凋亡，從而產(chǎn)生合適的神經(jīng)組織。對(duì)秀麗隱桿線蟲的研究表明，基因編碼的ced-3即cas?pase是執(zhí)行細(xì)胞死亡的基因。在秀麗隱桿線蟲中，131個(gè)細(xì)胞經(jīng)受了程序化細(xì)胞死亡，而其中的105個(gè)是屬于神經(jīng)譜系的，這提示了caspase在神經(jīng)元死亡中的重要作用。最近的研究表明caspase在神經(jīng)元分化和發(fā)育中也有非凋亡作用。例如，PC12細(xì)胞或神經(jīng)球分化需要短暫的caspase激活。Cas?pase激活引起非凋亡功能的調(diào)節(jié)機(jī)制：短暫的caspase激活（在神經(jīng)球或PC12細(xì)胞分化過(guò)程中觀察到caspase3的短暫激活，短暫caspase激活調(diào)節(jié)嗅覺(jué)鬃的分化）；局部caspase激活（在果蠅蛹的多樹突神經(jīng)元樹突的修剪中可以觀察到caspase的局部激活）；調(diào)節(jié)內(nèi)源性caspase抑制劑（在果蠅胚胎發(fā)育中有3種基因發(fā)揮重要的凋亡調(diào)節(jié)作用,他們通過(guò)NH2末端介導(dǎo)的相互作用與caspase抑制劑DIAP1結(jié)合）。應(yīng)用caspase突變體研究在體caspase的功能，得出以下結(jié)果：誘導(dǎo)caspase非依賴的非凋亡細(xì)胞死亡；非死亡細(xì)胞的存活；改變細(xì)胞命運(yùn)；激活非死亡細(xì)胞釋放信號(hào)分子。總之，通過(guò)細(xì)胞自主性（執(zhí)行細(xì)胞死亡或非凋亡作用）和非細(xì)胞自主性（分泌信號(hào)分子）機(jī)制引起的caspase激活有助于促進(jìn)決定細(xì)胞命運(yùn)和細(xì)胞群體穩(wěn)態(tài)的維持。