塞來昔布鎮(zhèn)痛作用的臨床應(yīng)用*

張瑞安

(天津市口腔醫(yī)院，天津 300042)

塞來昔布(celecoxib)通過抑制外周和中樞環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，能有效地治療各種急性疼痛和各種骨關(guān)節(jié)慢性疼痛，與傳統(tǒng)的非類固醇類抗炎藥比較，對胃腸道安全性更好，且對血液系統(tǒng)的影響輕微。近年來塞來昔布在臨床上的應(yīng)用逐漸增多,Moberly和Reuben等[1，2]研究表明，其鎮(zhèn)痛效果良好,并且不良反應(yīng)小?，F(xiàn)將其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛

目前在急性鎮(zhèn)痛治療體系中，提倡多模式鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛和個(gè)體化鎮(zhèn)痛，旨在通過聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，解決患者對止痛藥需求的個(gè)體差異，降低并發(fā)癥發(fā)生率，消除患者痛苦。塞來昔布通過中樞抑制COX-2,抑制痛覺超敏,提高痛閾,使患者對疼痛的感覺減輕[3]。有報(bào)告認(rèn)為，術(shù)前應(yīng)用COX-2抑制劑,可以減少術(shù)后中樞性鎮(zhèn)痛藥的用量以及增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果[4]。

閆昌葆等[5]在一項(xiàng)鎮(zhèn)痛效果的研究中，對90例前交叉韌帶損傷患者行膝關(guān)節(jié)鏡下自體腘繩肌腱重建術(shù),隨機(jī)分為3組,其中A組應(yīng)用傳統(tǒng)的自控式止痛泵技術(shù)(patient controlled analgesia,PCA)鎮(zhèn)痛,B組應(yīng)用塞來昔布輔助曲馬多鎮(zhèn)痛,C組采用塞來昔布超前鎮(zhèn)痛輔助曲馬多鎮(zhèn)痛。通過術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)法評(píng)分、術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率及輔助曲馬多用量來比較3種方法的鎮(zhèn)痛效果。在術(shù)后6、12、24、48 h,C組及A組VAS評(píng)分無差別且均小于B組(P<0.05)；術(shù)后A組不良反應(yīng)發(fā)生率為43.3%，大于B組的16.7%及C組的20.0%；術(shù)后A組輔助曲馬多用量最少,而B組最多。術(shù)后各組患者均恢復(fù)良好,傷口均一期愈合,未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥及過敏反應(yīng)。該研究顯示，膝關(guān)節(jié)鏡下自體腘繩肌腱前交叉韌帶重建圍術(shù)期應(yīng)用塞來昔布超前鎮(zhèn)痛輔助鹽酸曲馬多的鎮(zhèn)痛方法,其鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于PCA,不良反應(yīng)低,具有良好的臨床效果和安全性，并且其超前鎮(zhèn)痛作用可以大大減少鹽酸曲馬多的用量。Ekman等[6]為評(píng)估塞來昔布應(yīng)用于關(guān)節(jié)鏡下半月板切除術(shù)圍手術(shù)期是否能夠減少阿片類藥物用量，降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)及提供有效鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究。將患有半月板病變需行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的成年患者隨機(jī)分為塞來昔布組(99例)和安慰劑組(101例),術(shù)前1 h分別予塞來昔布400 mg和安慰劑，術(shù)后首次鎮(zhèn)痛時(shí)分別給予塞來昔布200 mg和安慰劑，術(shù)后每4～6 h分別給予1～2片重酒石酸氫可酮5 mg和對已酰氨基酚500 mg(按需給予阿片類藥物)。結(jié)果顯示，術(shù)后24 h內(nèi)塞來昔布組阿片類藥物總用量(3.6片)明顯低于安慰劑組(4.6片，P=0.009)，術(shù)后10～12 h和12～24 h塞來昔布組阿片類藥物用量均較安慰劑組明顯減少(P=0.008)，安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率(37%)明顯高于塞來昔布組(18%)，安慰劑組阿片類藥物相關(guān)副作用(中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、便秘)也明顯高于塞來昔布組。由于塞來昔布的多模式鎮(zhèn)痛能有效緩解術(shù)后急性疼痛，降低阿片藥物用量及其不良反應(yīng)，因此，可用于急性創(chuàng)傷性圍手術(shù)期疼痛的治療。張瑩芳[7]將126例骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者,隨機(jī)分為觀察組64例和對照組62例,觀察組術(shù)前3d服用塞來昔布200 mg，2次/d,術(shù)后使用PCA并聯(lián)用塞來昔布200 mg，2次/d,對照組術(shù)后僅使用PCA。結(jié)果觀察組與對照組比較,其VAS評(píng)分、PCA 中藥物用量以及副作用明顯降低,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而術(shù)中出血量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究顯示，塞來昔布用于圍手術(shù)期模式鎮(zhèn)痛可以顯著提高痛閾,降低術(shù)后VAS評(píng)分?jǐn)?shù)值和PCA泵用量以及阿片類的副作用，且不影響出血量,適合臨床推廣使用。

2 癌癥鎮(zhèn)痛

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，有30%～50%的癌癥患者主訴不同程度的疼痛。在我國，各期癌癥患者中伴隨疼痛者占51%～61.6%，其中約70%的晚期腫瘤患者有中、重度癌痛[8]。疼痛是中晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一，嗎啡是控制中、重度癌痛的代表藥物，但部分患者由于不可耐受的不良反應(yīng)而限制了其使用。塞來昔布通過抑制外周和中樞COX-2能有效治療各種急性疼痛和各種骨關(guān)節(jié)慢性疼痛，近來也逐漸應(yīng)用于癌痛的治療中。其與阿片類藥物分別作用于疼痛產(chǎn)生的不同環(huán)節(jié)，理論上應(yīng)該具有協(xié)同鎮(zhèn)痛的作用。蔡訊等[9]在硫酸嗎啡控釋片聯(lián)合塞來昔布治療中、重度癌痛的臨床療效研究中，回顧性分析125例中、重度癌痛患者，一組(67例)以硫酸嗎啡控釋片20 mg/12 h為起始劑量，24～48 h后評(píng)價(jià)并進(jìn)行個(gè)體劑量滴定，按50%遞增或25%遞減劑量直至達(dá)到維持劑量；另一組(58例)采用相同起始劑量，24～48 h評(píng)價(jià)后，再加用塞來昔布200 mg/12 h，若疼痛不緩解則增加至400 mg/12 h，疼痛仍不緩解則增加硫酸嗎啡控釋片劑量直至維持劑量。結(jié)果硫酸嗎啡控釋片組維持劑量的平均值為67.3 mg/d，聯(lián)合用藥組為51.3 mg/d，平均用藥量減少23.77%。聯(lián)合用藥組與硫酸嗎啡控釋片組鎮(zhèn)痛效果相同，但在便秘、惡心嘔吐、嗜睡、排尿困難和頭暈等不良反應(yīng)上較硫酸嗎啡控釋片組分別減少42.25%、47.50%、11.23%、61.61%和23.01%，其中便秘和惡心嘔吐兩組間差異有顯著性(P分別為0.028和0.046)。兩組患者的生活質(zhì)量均有所改善。可見硫酸嗎啡控釋片聯(lián)合塞來昔布能有效控制中、重度癌痛，提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，并可減少嗎啡用量，從而減輕嗎啡的不良反應(yīng)。

Hu等[10]研究發(fā)現(xiàn),COX-2的過度表達(dá)可以促進(jìn)乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌發(fā)展成為侵襲性乳腺癌。通過給乳腺癌脛骨癌痛大鼠塞來昔布灌胃，21 d后通過放射學(xué)和組織學(xué)及痛覺過敏檢測，發(fā)現(xiàn)可以緩解小鼠骨癌癥痛,并能減輕脛骨骨質(zhì)破壞程度,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死,核固縮和碎裂易見[11]。因此,可以認(rèn)為塞來昔布對乳腺癌骨癌性疼痛具有鎮(zhèn)痛及抗腫瘤作用。王日雄等[12]應(yīng)用MRMT-1大鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型探討塞來昔布的抗腫瘤及鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。用MRMT21大鼠乳腺癌細(xì)胞建立的49只大鼠癌痛模型。造模20 d后將大鼠隨機(jī)分為治療組(25只)與對照組(24只),于塞來昔布干預(yù)后第21 d取轉(zhuǎn)移性骨腫瘤組織行COX-2和VEGF蛋白表達(dá)水平測定及機(jī)械性痛覺超敏測量。結(jié)果治療組轉(zhuǎn)移性骨腫瘤組織中COX-2和VEGF的蛋白表達(dá)與對照組比較顯著降低，機(jī)械性痛覺超敏反應(yīng)全面減弱,差異有顯著性意義(P<0.05)。塞來昔布可能通過下調(diào)COX-2和VEGF水平抑制腫瘤進(jìn)展并具有良好的鎮(zhèn)痛作用。

3 治療帶狀皰疹神經(jīng)痛

神經(jīng)痛是帶狀皰疹最主要的癥狀之一,92%以上患者以神經(jīng)痛為先驅(qū)癥狀。神經(jīng)源炎性變被認(rèn)為是帶狀皰疹神經(jīng)痛的機(jī)制之一[13],在周圍炎性模型中,COX-2抑制劑被證實(shí)有抗炎作用。趙洪波等[14]按照隨機(jī)、單盲、安慰劑平行對照的原則初步評(píng)價(jià)塞來昔布膠囊治療帶狀皰疹神經(jīng)痛的有效性。將96例患者分成大劑量組、小劑量組和安慰劑組。大劑量組給予塞來昔布膠囊(西樂葆)400 mg；小劑量組給予西樂葆200 mg；安慰劑組給予安慰劑(膠囊內(nèi)裝淀粉)治療,分兩次口服,同時(shí)所有患者給予阿昔洛韋500 mg靜滴,1次/d,連續(xù)2周。在治療前和治療后3 d、1周、2周和3周時(shí)對3組患者的疼痛癥狀評(píng)分,分析并比較3組患者的療效。結(jié)果治療前各組間疼痛無明顯差異,治療后大劑量組低于小劑量組,小劑量組低于安慰劑組(P<0.05)。該研究顯示塞來昔布膠囊有助于帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療。

4 急性踝關(guān)節(jié)扭傷鎮(zhèn)痛

急性踝部扭傷患者除有急性疼痛癥狀外，大多伴有局部出血和腫脹，因此能否防止進(jìn)一步局部出血和腫脹是急性踝關(guān)節(jié)扭傷治療成功的關(guān)鍵因素之一。Nadarajah等[15]在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、平行對照研究中，評(píng)估塞來昔布與雙氯芬酸用于急性踝扭傷亞洲患者的療效和安全性。370例1或2度踝扭傷患者隨機(jī)分為兩組，塞來昔布組(189例)首劑400 mg，隨后200 mg，bid，雙氯芬酸緩釋劑組(181例)口服75 mg，bid。結(jié)果顯示，治療第4日兩組VAS評(píng)分均有明顯改善，治療第9日約51%塞來昔布組患者和46%雙氯芬酸組患者整體評(píng)價(jià)為“良好”或“非常好”，塞來昔布和雙氯芬酸組分別有90%患者和93%患者踝關(guān)節(jié)損傷評(píng)為“輕度”或“極輕度”。結(jié)論認(rèn)為，塞來昔布用于亞洲人群中重度踝關(guān)節(jié)扭傷的鎮(zhèn)痛效果與雙氯芬酸相當(dāng)。該研究證實(shí)，塞來昔布(首劑400 mg+200 mg，bid)用于踝關(guān)節(jié)扭傷患者的療效確切、可靠。

5 緩解慢性前列腺炎癥狀

慢性前列腺炎(CP)的發(fā)病機(jī)制尚未明了，其主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的會(huì)陰部和腰部疼痛或不適感，可伴有不同程度的排尿和性功能障礙以及神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，對慢性前列腺炎的治療主要目的是緩解患者的癥狀。厲明浩[16]將66例慢性前列腺炎患者隨機(jī)分為治療組與對照組各33例， 對照組口服諾氟沙星膠囊0.2 g，2次/d；治療組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服塞來昔布膠囊0.2 g，2次/d。兩組療程均為2周。結(jié)果表明，單獨(dú)采用諾氟沙星治療慢性前列腺炎，患者的NIH-CPSI總分與疼痛評(píng)分有所下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而采用塞來昔布聯(lián)合諾氟沙星患者的NIH-CPSI總分與疼痛癥狀評(píng)分與用藥前相比下降，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，治療組用藥后的抗炎因子IL-10與促炎因子TNF-α較對照組也明顯改善，表明塞來昔布通過促進(jìn)抗炎因子與抑制促炎因子的作用機(jī)制提高療效。因此，臨床上塞來昔布與諾氟沙星聯(lián)合應(yīng)用能夠有效緩解慢性前列腺炎的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

1 Moberly J B,Xu J,Desjardins PJ,etal.A randomized,double-blind, celecoxib and placebo-controlled study of the effectiveness of CS-706 in acute postoperative dental pain.Clin Ther,2007,29(3):399

2 Reuben S S,Gutta S B,Maciolek H,etal.A comparison of local intraarticular anesthesia versus general anesthesia for ambulatory arthroscopic knee surgery.J Ambulatory Surgery,2005,1:39

3 楊林,郭艾,徐本明,等.西樂葆超前鎮(zhèn)痛在髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的應(yīng)用.中國矯形外科雜志,2007,15(14):1065

4 Stiller Y,Lundblad H,Weidenbielm L,etal.The addition of tramadol to morphine via patient-controlled analgesia does not lead to better post-operative painrelief after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 2007,51：3322

5 閆昌葆,陳百成,劉虎,等.重建圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的效果分析.中國矯形外科雜志,2010,17(22):1689

6 Ekman E F，Wahba E，Ancona F.Analgesic efficacy perioperative celecoxib in ambulatory arthrosoopic knee surgery:a double-blind, placebo-controlled study.Arthroscopy,2006,22(6):635

7 張瑩芳.塞來昔布用于圍手術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛的療效與安全性評(píng)價(jià).臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2010,19(1A):8

8 王宏羽.癌癥疼痛緩解及姑息性治療.北京：人民衛(wèi)生出版社,2003: 163-164

9 蔡訊,薛鵬,宋衛(wèi)峰,等.硫酸嗎啡控釋片聯(lián)合塞來昔布個(gè)體化治療中重度癌痛的臨床療效及安全性.中國癌癥雜志,2009,19(4):270

10 Hu M, Peluffo G,Chen H,etal. Role of COX-2 in epithelial-stromal cell interactions and progression of ductal carcinoma in situ of the breast.Proc NatlAcad Sci USA,2009,106(19):3372

11 Fox A,Medhurst S,Courade J P,etal. Anti-hyperalgesic activity of the COX-2 inhibitor lumiracoxib in a model of bone cancer pain in the rat.Pain,2004,107(1-2):33

12 王日雄，施烯，林學(xué)德，等.塞來昔布在MRMT21大鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型的作用機(jī)制探討.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2010,16,(4):228

13 梅元武,劉傳玉.帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)學(xué)進(jìn)修雜志,2006,34(3):129

14 趙洪波,魯英,王雪.塞來昔布膠囊治療帶狀皰疹神經(jīng)痛的臨床觀察.中國皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(7):685

15 Nadarajah A,Abrahan L,Lan FL,etal. Efficacy and tolerability of celecoxib compared with diclofenac slow release in the treatment of acute ankle sprain in an Asian population.Singapore Med，2006,47(6):534

16 厲明浩.塞來昔布聯(lián)合諾氟沙星治療慢性前列腺炎的臨床療效.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(13):147