青光眼藥物的研究進展

肖學(xué)成，肖 琴

湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430065

青光眼是一種因房水產(chǎn)生過多或排出受阻，導(dǎo)致眼內(nèi)壓增高，使得視網(wǎng)膜血管受到壓迫，進而使視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致視力損害甚至失明的眼病?？骨喙庋鄣乃幬镏饕ㄟ^減少房水生成和促進房水排出兩種機制降低眼內(nèi)壓。青光眼可分為先天性、原發(fā)性和繼發(fā)性三型，也可分為閉角型和開角型兩種。全球有大約七千萬青光眼病患者，其中約一半在亞洲，而中國的青光眼患者接近一千萬[1]。世界衛(wèi)生組織已將青光眼列為第二位致盲眼病，青光眼是我國主要致盲眼病之一。我國青光眼患者中有約55.0%為單眼盲，約18.1%為雙眼盲[1]。隨著角膜白內(nèi)障手術(shù)的廣泛開展和感染性致盲眼疾的不斷減少，青光眼所致失明人數(shù)的比例還將逐漸增加，青光眼病日益引起人們的廣泛關(guān)注。尋找和研究療效好、副作用小的抗青光眼藥物及治療方案，對青光眼病的防治具有重要的現(xiàn)實意義，本文就青光眼的藥物治療進展作一概述。

1 膽堿能擬似藥

膽堿能擬似藥即膽堿能受體激動劑，又稱擬副交感神經(jīng)藥物或縮瞳劑。毛果蕓香堿是最具代表性的抗青光眼的膽堿能藥物，臨床常用的是4%的毛果蕓香堿凝膠，0.5%～2.0%的毛果蕓香堿眼膏和滴眼液。1%～2%匹羅卡品為直接作用于毒蕈堿樣膽堿能受體的擬膽堿藥。膽堿能受體激動劑的作用機制對開角型青光眼（open angle glaucoma，OAG）主要是刺激睫狀體縱行肌，使其收縮，牽拉小梁網(wǎng)和鞏膜突，使得小梁網(wǎng)網(wǎng)眼張開，降低房水外流的阻力，增加房水排出，從而降低眼內(nèi)壓；對于閉角型青光眼（angle closure glaucoma，ACG）主要是使瞳孔括約肌收縮，產(chǎn)生縮瞳作用，拉緊虹膜，增大虹膜張力，導(dǎo)致堆積在前房角周邊的虹膜離開前房角前壁，房角重新開放，解除周邊虹膜對小梁網(wǎng)的堵塞，房水排出增多，眼內(nèi)壓降低。

2 β腎上腺素能受體阻滯劑

β腎上腺素能受體阻滯劑通過阻斷去甲腎上腺素和腎上腺素與β受體的結(jié)合，降低睫狀體上皮細胞中的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，使房水的生成減少，從而降低眼內(nèi)壓。既減少了房水的生成，同時又在一定程度上減少了房水通過小梁網(wǎng)的外流量。β受體阻滯劑口服和滴眼都可降低眼壓，長期口服可能會有全身反應(yīng)的副作用，滴眼一般無不良反應(yīng)，效果相當(dāng)干匹羅卡品，具有不影響瞳孔、視力和調(diào)節(jié)力的優(yōu)點。臨床上常用的非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑主要有0.5%左旋布諾洛爾滴眼液、0.5%噻嗎心胺滴眼液、0.3%或0.6%美替洛爾滴眼液、1%右旋噻嗎心胺及1%～2%卡替洛爾滴眼液等；選擇性β1腎上腺素能受體阻滯劑常用的有0.25%倍他洛爾滴眼液。非選擇性β受體阻滯劑通過阻滯β1受體而減慢心率，又通過阻滯β2受體，而收縮支氣管平滑肌，因此，不宜用于有心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)病變、支氣管哮喘和呼吸道阻塞性疾病的患者。

3 α腎上腺素能受體激動劑

腎上腺素是一種擬交感活性藥物，用于治療原發(fā)性開角型青光眼，降壓的作用機制是使房水排出增加，也能部分地使房水生成減少?？蓸范?、阿泊拉可樂定和溴莫尼定分別為第一代、第二代和第三代選擇性α受體激動劑。第一代的可樂定滴眼液因存在較明顯的眼部和全身不良反應(yīng)，臨床上早已廢棄不用。目前臨床常用的主要是第二代的1%阿泊拉可樂定滴眼液和第三代的0.2%溴莫尼定滴眼液。臨床使用結(jié)果表明，阿泊拉可樂定的降眼壓作用良好，與噻嗎心胺具有相同的降眼壓效果，與其他藥物合用也具有較好的協(xié)同作用和良好的療效。由于阿泊拉可樂家較易通過血腦屏障，具有低血壓、口干等全身不良反應(yīng)，并且具有較高的眼部刺激癥狀發(fā)生率及較差的劑型穩(wěn)定性，因此，目前該藥僅適用于降眼壓的短期治療或其他抗青光眼藥物效果不佳時作為二線用藥[2]。溴莫尼定是一種高選擇性α2受體激動劑，于1996年在美國上市，由美國Allergan公司開發(fā)，主要用于治療眼壓升高及慢性開角性青光眼疾病。Schuman等[3]研究發(fā)現(xiàn)，443例患者分別使用0.2%的溴莫尼定酒石酸鹽溶液與0.5%噻嗎洛爾馬來酸鹽溶液12個月，兩組降眼壓作用效果未見明顯差異，未出現(xiàn)快速免疫現(xiàn)象；兩組均出現(xiàn)口干，發(fā)生率分別為33.0%與19.4%；使用噻嗎洛爾的有41.9%患者出現(xiàn)了刺痛感和灼燒感，而使用溴莫尼定的只有28.1%出現(xiàn)相同不良反應(yīng)；兩組間均出現(xiàn)類似的疲勞、瞌睡和頭痛現(xiàn)象；試驗結(jié)果表明，溴莫尼定是一種安全、有效地降低眼壓的藥物，并且不良反應(yīng)具有可耐受性。

4 前列腺素衍生物

前列腺素衍生物已成為開角型青光眼的一線用藥，第一個前列腺素衍生物類藥為拉坦前列腺素滴眼液，于1996年上市，在臨床使用多年，眾多臨床研究證實，該藥具有良好的降眼壓療效、眼部耐受性和依從性。臨床上常用的前列腺素衍生物類藥物主要有0.005%拉坦前列腺素滴眼液（商品名：適利達）、0.03%貝美前列腺素滴眼液（商品名：盧美根）、0.004%曲伏前列腺素滴眼液（商品名：蘇為坦）和0.15%烏諾前列酮滴眼液，其中以拉坦前列素為代表。前列腺素對眼壓的影響，國內(nèi)外都進行了大量的研究，證明了小劑量的前列腺素在動物、正常人和青光眼患者局部點用后具有明顯的降眼壓效果[4]。其作用機制為前列腺素衍生物通過作用于睫狀肌和鞏膜-葡萄膜通道的基質(zhì)金屬蛋白酶，使得睫狀肌松弛，肌間隙增寬；于此同時，由于基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加，也使房水外流的阻力減少，導(dǎo)致房水經(jīng)鞏膜-葡萄膜通道的外流增加而降低眼內(nèi)壓。Orzalesi等[5]比較了24 h內(nèi)0.005%拉坦前列素、0.004%曲伏前列素和0.03%貝美前列腺素對原發(fā)性開角型青光眼的降眼壓效果，結(jié)果表明，三種藥對原發(fā)性開角型青光眼的降眼壓療效顯著，三組降眼壓效果對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三種藥的安全性研究結(jié)果表明，拉坦前列腺素的眼部耐受性最好，其次為曲伏前列腺素，但三者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。

5 碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶抑制劑通過抑制碳酸酐酶而減少睫狀體內(nèi)碳酸氫鹽的形成，從而使房水的產(chǎn)生減少，導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低。通過血管進入后房的陽離子主要是Na+，當(dāng)HCO3-與Na+結(jié)合形成重碳酸鹽（NaHCO3）時，房水滲透壓升高，從而吸收水分使房水生成增加，如果抑制了碳酸酐酶的活性，使H2CO3生成減少，也就使HCO3-生成減少，即可導(dǎo)致房水生成減少，眼壓降低[7]。全身應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑降壓的機制被認(rèn)為是抑制了睫狀上皮上的碳酸酐酶活性，從而減少了房水的生成。全身應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑，只要是正確應(yīng)用，即使是最低劑量，亦能有效地治療青光眼，但可能引起感覺異常、胃腸不適、體重下降、疲倦、抑郁、陽痿、尿道結(jié)石、貧血等副作用。乙酰唑胺于1954年作為第一個臨床用于抗青光眼的口服碳酸酐酶抑制劑上市。臨床應(yīng)用的全身碳酸酐酶抑制劑多為磺胺衍生物，包括醋甲唑胺與乙酰唑胺等，常用于急性青光眼的治療。局部應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑的作用機制是碳酸酐酶抑制劑直接作用于睫狀上皮部位的碳酸酐酶，抑制其活性，使房水的生成減少。哚唑拉胺是第一個局部應(yīng)用的碳酸酐酶抑制劑，耐受性良好，能有效降低眼內(nèi)壓。臨床常用的局部碳酸酐酶抑制劑有1%布林佐胺滴眼液（商品名：派立明）和2%多佐胺滴眼液（商品名：添素得）等。局部用藥比全身給藥副作用少，但降眼壓效果不及口服制劑。

6 高滲劑

高滲劑的作用機制為短期內(nèi)提高血漿膠體滲透壓，使眼組織尤其是玻璃體中的水分進入血液，從而減少眼內(nèi)容量，使眼壓降低。20%甘露醇是最常用的靜脈用降眼壓藥[8]，此外，常用于青光眼的高滲劑有50%甘油鹽水、異山梨醇口服液，其特點是起效快，維持時間短，過多或過長時間應(yīng)用易引起脫水和電解質(zhì)紊亂。

7 混合制劑

混合制劑治療青光眼具有增強降眼壓效果，減少單用一種藥物副作用的特點。有關(guān)研究表明，高達75%的青光眼患者需要聯(lián)合兩種甚至更多種的藥物治療才能將眼壓降到期望值[9]。促進房水引流的藥物與減少房水生成的藥物聯(lián)合使用是最好的治療組合。Francis等[10]研究表明，2%多佐胺與0.5%噻嗎洛爾復(fù)合制劑的降眼壓作用比單獨使用多佐胺或噻嗎洛爾的作用強，且療效不比這兩種藥物非固定聯(lián)合用藥差，不良反應(yīng)與兩藥單獨使用相比無顯著差異。常用的混合制劑有復(fù)方舒而坦（拉坦前列腺素+噻嗎心胺）、氟迪（毛果蕓香堿+噻嗎心胺）和康舒目（多佐胺+噻嗎心胺）等，其他的組合還有前列腺素和膽堿能擬似藥、毛果蕓香堿-腎上腺素、前列腺素類和β受體阻滯劑。

近年來，抗青光眼藥物的研究取得了很大進展。如何進一步提高青光眼藥物治療的療效和安全性，有待廣大醫(yī)藥工作者以聯(lián)合用藥為基礎(chǔ)，并結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外的前沿信息，合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型，給患者制定出最佳的個體化給藥方案。藥物治療青光眼仍有較大的發(fā)展空間，期望有更多、更好的青光眼治療藥物應(yīng)用于臨床。

[1]Foster PJ,Johnson GJ.Glaucoma in China:how big is the problem[J].Br J Ophthalmol,2001,85(11):1277-1282.

[2]余敏斌,李勁嶸.青光眼藥物治療的新概念[J].中華眼科雜志,2006,42(3):283-287.

[3]Schuman JS,Horwitz B,Choplin NT,et al.Al-year study of brimonidine twice daily in glaucoma and ocular hypertension [J].Arch Ophthaimol,1997,115(7):847-852.

[4]詹桂林.前列腺素治療青光眼研究的新進展[J].國外醫(yī)學(xué):眼科學(xué)分冊,1997,16(3):129-133.

[5]Orzalesi N,Rossetti L,Bottoli A,et al.Comparison of the effects of latanoprost,travoprost and bimatoprost on circadian intraocular pressure in patients with glaucoma or ocular hypertension [J].Ophthalmology,2006,113(2):239-246.

[6]Parrish RK,Palmberg P,Sheu WP.A comparison of latanoprost,bimatoprost and travoprost in patients with elevated intraocular pressure:a 12-week,randomized,masked-evaluator,multicenter study [J].Am J Ophthalmol,2004,137(2):387-388.

[7]馬海,李志輝.局部應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑治療青光眼的新進展[J].眼科1996,5(2):122-125.

[8]張秀珍.青光眼的用藥護理[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2000,2(9):642-643.

[9]Feiner L,Piltz-Seymour JR.Collaborative initial glaucoma treatment study:a summary of results to date[J].Curr Opin Ophthalmol,2003,14(2):106-111.

[10]Francis BA,Du LT,Berke S,et al.Comparing the fixed combination dorzolamide-timolol(Cosopt)to concomitant administration of 2%dorzolamide (Trusopt)and 0.5%timolol--a randomized controlled trial and a replacement study[J].J Clin Pharm Ther,2004,29(4):375-380.