酪氨酸激酶抑制劑初始治療慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展Δ

安鴻志，林曉貞，房佰?。?河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，鄭州市450008；.河南省腫瘤醫(yī)院血液科，鄭州市450008）

慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）是費(fèi)城染色體陽性（Ph+）的骨髓惡性增殖性疾病，其基礎(chǔ)為t（9；22）（q34；q11）染色體易位，形成斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（Breakpoint cluster region，BCR）-艾貝爾遜白血病病毒（Abelson leukemia virus，ABL）融合基因，BCR-ABL融合基因編碼的BCR-ABL蛋白具有增高的酪氨酸激酶活性，進(jìn)而激活細(xì)胞中多條信息傳導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為異常增生的白血病細(xì)胞。目前用于臨床治療CML的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）有伊馬替尼（Imatinib，IM）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）和尼羅替尼（Nilotinib），已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的有伯舒替尼（Bosutinib）和Ponatinib。其中IM是由計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)針對(duì)BCR-ABL蛋白的TKI，通過占據(jù)BCR-ABL蛋白的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)抑制其自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph+細(xì)胞的增生受抑制或者凋亡。IM是第1個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，被稱為第1代TKI。在干擾素和IM（代號(hào)：STI571）對(duì)比的國(guó)際化、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（IRIS）研究中，IM 400 mg·d－1作為標(biāo)準(zhǔn)方案取代干擾素-α和阿糖胞苷成為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（CML in chronic phase，CML-CP）患者的一線治療方案，進(jìn)而從根本上改善CML患者的結(jié)局，使得CML成為一種慢性可控性疾病。它的問世使得腫瘤治療真正進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。IRIS研究的跟蹤隨訪也證實(shí)了IM的有效性和安全性[1，2]，但治療過程中大約有15%～35%的患者因療效欠佳或IM不耐受從而需要增加劑量或者更換治療方案[1，2]。第2代TKI包括達(dá)沙替尼、尼羅替尼和伯舒替尼，其中達(dá)沙替尼和尼羅替尼對(duì)野生型BCR-ABL激酶的抑制作用分別較IM增加325倍和20倍[3]，二者分別于2006年和2007年由美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于IM治療不耐受或耐藥的CML患者，對(duì)于IM治療失敗的患者仍顯示一定臨床療效并具有較好的耐受性，但用于一線治療CML-CP是否能提高患者的長(zhǎng)期生存獲益，尚需要進(jìn)一步的臨床研究?，F(xiàn)本文重點(diǎn)討論IM、達(dá)沙替尼和尼羅替尼一線治療CML-CP的療效和耐受性。

1 IM標(biāo)準(zhǔn)方案療效不佳的原因

臨床應(yīng)用IM 400 mg·d－1細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不理想的可能原因有：（1）BCR-ABL激酶域點(diǎn)突變和BCR-ABL激酶活性增強(qiáng)，二者是引起IM耐藥的最常見原因。TKI的療效與激酶域的突變類型有一定關(guān)系。體外試驗(yàn)[3～5]顯示BCR-ABL激酶ATP結(jié)合區(qū)內(nèi)T315I點(diǎn)突變和P環(huán)（P-loop）內(nèi)Y253F/H、E255V點(diǎn)突變的BCR-ABL陽性細(xì)胞株，具有較高水平的IM耐藥性。與IM相比，達(dá)沙替尼和尼羅替尼呈現(xiàn)出較低的耐藥突變的可能性。達(dá)沙替尼篩選出T315I和F317L/V突變細(xì)胞，尼羅替尼篩選出Y253H、E255K/V、T315I和F359L/V突變細(xì)胞[6，7]。（2）非BCR-ABL依賴性代償信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活。研究[8，9]顯示，達(dá)沙替尼和尼羅替尼不僅對(duì)BCR-ABL激酶的抑制作用較IM增加數(shù)10倍，而且可以降低由于有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）表達(dá)減少或非受體型酪氨酸激酶src家族介導(dǎo)的耐藥的可能性。（3）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)或OCT1活性減弱[4]。（4）CML干細(xì)胞的天然耐藥或耐藥CML細(xì)胞亞克隆篩選[6，7]。（5）個(gè)體差異導(dǎo)致IM藥動(dòng)學(xué)改變[10]或用藥依從性不足，導(dǎo)致IM血漿濃度偏低，未能有效抑制BCR-ABL激酶活性。

太多的研究關(guān)注于根據(jù)BCR-ABL激酶域突變類型選擇不同類型的TKI，但是IM療效不佳可能同時(shí)有多種機(jī)制參與，不僅要考慮突變類型及激酶活性等，也要考慮患者的個(gè)體差異所致血藥濃度較低或CML細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)等因素；在IRIS研究（n＝351）中監(jiān)測(cè)IM用藥29 d的IM血漿穩(wěn)態(tài)谷濃度（IM-cmin）為（979±530）ng·mL－1（153～3 910 ng·mL－1），其活性代謝產(chǎn)物CGP74588為（242±106）ng·mL－1，提示IM血漿濃度個(gè)體差異較大，或可考慮通過監(jiān)測(cè)IM血藥濃度實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥[10]。

2 高劑量IM用于CML-CP的一線治療

基于對(duì)IM劑量依賴性點(diǎn)突變、BCR-ABL激酶活性增強(qiáng)或IM400 mg·d－1部分患者血藥濃度偏低的考慮，為獲得更早的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）、主要分子學(xué)緩解（MMoR）及更高的緩解率，臨床研究者嘗試增加IM初始劑量以提高療效。有研究[11]對(duì)114例CML-CP初始治療患者采用IM 400 mg，每日2次進(jìn)行治療（治療組），2年累積CCyR率為90%，MMoR率為63%，其治療組療效顯著優(yōu)于歷史對(duì)照組（歷史對(duì)照組即說明該試驗(yàn)為單組試驗(yàn)，對(duì)照采用的以前類似試驗(yàn)的對(duì)照組），但骨髓抑制發(fā)生率也高于對(duì)照組；800 mg·d－1的劑量耐受性較好，66%患者在12個(gè)月時(shí)仍可維持800 mg·d－1的日劑量。RIGHT試驗(yàn)[12]和Castagnetti等[13]進(jìn)行的2項(xiàng)IM 800 mg·d－1的Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)，其療效明顯優(yōu)于IRIS試驗(yàn)同期的研究結(jié)果，藥物不良事件（AEs，包括藥品不良反應(yīng)）有輕微增加[1]。上述結(jié)果提示高劑量IM可提高和加快療效，但觀察時(shí)間尚短，病例數(shù)不多。一項(xiàng)IM 400 mg，每日2次（800 mg·d－1組）對(duì)比IM 400 mg，每日1次（400 mg·d－1組）的隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[14]，入選確診＜6個(gè)月、未接受過治療或僅接受過羥基脲治療、Sokal評(píng)分高危的CML-CP患者（n＝216）。結(jié)果顯示800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個(gè)月CCyR率分別為64%和58%（12個(gè)月未達(dá)CCyR者是療效欠佳的標(biāo)志），12個(gè)月MMoR率分別為49%和41%，2組比較無顯著性差異，3、6個(gè)月CCyR率均無顯著性差異，隨訪48個(gè)月，總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、無失敗生存期（FFS）和無事件生存期（EFS）均無顯著性差異。800 mg·d－1組累積失訪率和因AEs退出治療率略高于400 mg·d－1組；研究結(jié)果并不支持高危CML-CP患者采用800 mg·d－1方案作為一線治療方案，但是亞組（在800 mg·d－1組內(nèi)再進(jìn)一步細(xì)化分組，分析亞組間的差異）分析顯示，獲得全程IM日劑量800 mg的患者組和獲得日劑量700～799 mg的患者組，12個(gè)月CCyR率分別為96%和86%，明顯高于800 mg·d－1組總的CCyR率64%，說明真正獲得高劑量IM治療的患者CCyR率較高，提示高劑量組失訪率和因AEs退出治療率較高抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應(yīng)。

一項(xiàng)針對(duì)新診斷的CML-CP患者進(jìn)行的隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究[15]（TOPS）中，IM 800 mg·d－1組與400 mg·d－1組相比，3～4級(jí)AEs發(fā)生率800 mg·d－1組明顯高于400 mg·d－1組，發(fā)生率最高的3～4級(jí)AEs有骨髓抑制、潮紅、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)；最常見生化異常為低血磷，2組發(fā)生率相近；IM耐受性較好，800 mg·d－1組因AEs中斷IM治療的比例高于400 mg·d－1組。至觀察終點(diǎn)時(shí)，800 mg·d－1組的平均日劑量為662 mg，400 mg·d－1組的平均日劑量為388.4 mg；800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個(gè)月MMoR率接近（46%和40%，P＝0.203 5），12個(gè)月CCyR率接近（70%和66%，P＝0.347 0）；800 mg·d－1組獲得MMoR和CCyR較早，CCyR率在3、6個(gè)月均明顯高于400 mg·d－1組；Sokal評(píng)分高危患者800 mg·d－1組MMoR率高于400 mg·d－1組（50.7%和31%，P＝0.05），提示800 mg·d－1組的起始劑量對(duì)于高?；颊呖赡塬@益更多，這與前述研究[14]結(jié)果不完全一致；但是亞組分析顯示12個(gè)月MMoR率和CCyR率與患者實(shí)際獲得的IM劑量呈正相關(guān)；800 mg·d－1組內(nèi)實(shí)際用量＜400 mg·d－1的患者與400 mg·d－1組內(nèi)實(shí)際用量＜400 mg·d－1的患者相比，二者接受同樣的劑量強(qiáng)度，800 mg·d－1組停用IM的間隔更長(zhǎng)，12個(gè)月MMoR率分別為21%和41%，提示IM治療中斷時(shí)間的延長(zhǎng)抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應(yīng)。雖然較早出現(xiàn)CCyR或MMoR預(yù)示較長(zhǎng)的PFS和OS，但上述研究結(jié)果并不支持800 mg·d－1的初始劑量用于所有CML-CP初始治療患者，可能更適用于Sokal評(píng)分高危CML-CP患者，但尚有待于長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。

有研究[16]測(cè)定IM服用12個(gè)月以上的CML-CP和CML加速期（Accelerated phase，AP）患者的IM-cmin，并分析CCyR率與MMoR率與IM-cmin的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)獲得MMoR的患者IM-cmin顯著高于未獲得者，從而算出獲得MMoR的IM-cmin閾值為1 002 ng·mL－1，MMoR率或CCyR率與IM-cmin的相關(guān)性也在研究[10]中得到驗(yàn)證。IRIS研究[17]發(fā)現(xiàn)獲得CCyR的患者IM-cmin顯著高于未獲得CCyR患者，分析顯示IM-cmin可作為CCyR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Li等[18]對(duì)國(guó)內(nèi)46名CML患者進(jìn)行的研究未顯示MMoR率與IM血漿谷濃度有相關(guān)性，可能原因是樣本量小、混雜因素較多所致。目前IM治療CML-CP標(biāo)準(zhǔn)劑量仍為400 mg·d－1，尚未對(duì)服用IM的患者常規(guī)開展IM血藥濃度監(jiān)測(cè)。但是基于IM血藥濃度變異較大，IM治療未獲得預(yù)期療效時(shí)，可考慮監(jiān)測(cè)IM-cmin和BCR-ABL激酶域點(diǎn)突變：若IM-cmin低于1 002 ng·mL－1，無耐藥突變，考慮調(diào)整IM至600～800 mg·d－1；若高于1 002 ng·mL－1，則可能發(fā)生IM耐藥，考慮更換第2代TKI。

3 達(dá)沙替尼用于CML-CP的一線治療

基于達(dá)沙替尼已在IM治療不耐受或耐藥CML患者中獲得一定療效，故針對(duì)其研究主要集中在優(yōu)化給藥劑量和與IM初始治療CML的療效對(duì)比上。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[19]中，達(dá)沙替尼100 mg·d－1被證實(shí)與達(dá)沙替尼70 mg，每日2次治療方案具有相同的療效，但是AEs顯著減少，特別表現(xiàn)為胸腔積液和血小板減少。達(dá)沙替尼（t1/2約為3～5 h）每日1次，具有較低的IM-cmin，可能與較低的AEs有一定相關(guān)性。另外一項(xiàng)由M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]中，采用達(dá)沙替尼100 mg，每日1次或50 mg，每日2次對(duì)CML-CP初始治療患者進(jìn)行治療，可供評(píng)價(jià)的共50人。3個(gè)月時(shí)，2組總CCyR率82%，MMoR率24%，緩解迅速；至12個(gè)月時(shí)2組總CCyR率98%，MMoR率71%，2組間CCyR率無顯著性差異；24個(gè)月無事件生存率88%；2組分別有58%和39%的患者中斷過治療，中斷治療最常見的原因是胸腔積液、呼吸困難和頭痛；藥物耐受較好，2組分別有33%和39%的患者減低劑量，非血液學(xué)毒性癥狀大多較輕，3級(jí)以上非血液學(xué)毒性以疼痛和疲勞相對(duì)常見，發(fā)生率為6%（1%～10%為常見）。

DASISION試驗(yàn)是一項(xiàng)達(dá)沙替尼100 mg·d－1組（100 mg，每日1次）相比IM400 mg·d－1組（400 mg，每日1次）的國(guó)際化、多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21]（n＝519）；達(dá)沙替尼組與IM組相比12個(gè)月的CCyR率（83%和72%，P＝0.001）、MMoR率（46%和28%，P＜0.000 1）較高；確證評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼組CCyR率仍高于IM組；且達(dá)沙替尼組與IM組相比CCyR率高并且出現(xiàn)較早；達(dá)沙替尼組有1.9%的患者進(jìn)展至AP和急變期（Blast crisis，BP），IM組為3.5%。達(dá)沙替尼耐受性良好，有10%的患者發(fā)生胸腔積液（1～2級(jí)），接受停藥、減量或給予利尿劑或皮質(zhì)激素后好轉(zhuǎn)；發(fā)生胸腔積液患者12個(gè)月有92%獲得CCyR，提示發(fā)生胸腔積液不影響患者的CCyR率；3級(jí)以上非血液學(xué)毒性不常見。該項(xiàng)結(jié)果支持達(dá)沙替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

4 尼羅替尼用于CML-CP的一線治療

尼羅替尼對(duì)BCR-ABL激酶活性的抑制作用遠(yuǎn)大于IM，其自2007年在美國(guó)上市后，已在IM治療不耐受或耐藥的CML患者中顯示一定療效，基于此，大量研究對(duì)比尼羅替尼和IM在初始治療CML患者中的療效。由M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)[22]（n＝61）和意大利GIMEMA CML工作組進(jìn)行的尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組試驗(yàn)[23]（n＝73）結(jié)果初步顯示，尼羅替尼具有一線治療CML-CP的有效性和安全性。

ENESTnd研究是一項(xiàng)在Ph+CML-CP成年患者中進(jìn)行的尼羅替尼300 mg，每日2次及尼羅替尼400 mg，每日2次與IM400 mg·d－1組的國(guó)際、多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[24]（n＝846）；2個(gè)尼羅替尼組（300 mg·d－1組和400 mg·d－1組）12個(gè)月的MMoR率顯著高于IM組（分別為43%、44%和22%，P＜0.001）；12個(gè)月的CCyR率2個(gè)尼羅替尼組顯著高于IM組（78%、80%和65%，P＜0.001）；3、6和9個(gè)月尼羅替尼組MMoR率均高于IM組；且尼羅替尼組中CCyR和MMoR出現(xiàn)較早；亞組分析Sokal評(píng)分高?；颊?，尼羅替尼組的12個(gè)月MMoR率顯著高于IM組；中位治療時(shí)間（患者的治療時(shí)間不一樣，相當(dāng)于排在中位數(shù)處的患者的治療時(shí)間長(zhǎng)短）14個(gè)月后，尼羅替尼組患者疾病進(jìn)展至AP和BP顯著少于IM組，其中獲得MMoR患者無一例進(jìn)展至AP或BP。尼羅替尼有較好的耐受性，3級(jí)以上非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少低于IM組，3級(jí)以上血小板減少高于IM組；常見3級(jí)以上生化異常有：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、血膽紅素增加、血磷降低、血糖增加、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、血淀粉酶增加；上述AEs大多在接受藥物2個(gè)月內(nèi)發(fā)生；試驗(yàn)中未觀察到QT間期延長(zhǎng)超過500 ms和左心室射血分?jǐn)?shù)下降。綜上，研究支持尼羅替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

5 結(jié)語與展望

一線治療CML-CP的藥物有IM（400 mg·d－1）、達(dá)沙替尼（100 mg·d－1）或尼羅替尼（每次300 mg，每日2次）。藥物的選擇取決于藥物的獲得性、患者的病理生理狀況和藥物的特點(diǎn)及經(jīng)濟(jì)因素等。Sokal評(píng)分高?；颊呤欠裉岣逫M初始給藥劑量，尚無一致結(jié)論。隨著研究的深入，在選藥之前獲取患者的遺傳學(xué)信息，如BCR-ABL基因突變、藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等信息，將為臨床藥物選擇和劑量調(diào)整提供參考，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。國(guó)內(nèi)目前可獲得治療CML的TKI只有IM，可考慮進(jìn)行IM-cmin監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取及早獲得更高的CCyR率。BCRABL激酶域T315I突變對(duì)目前已上市的TKI和正在Ⅲ期臨床研究中的伯舒替尼均具有高度耐藥性。值得期待的是Ponatinib的研發(fā)問世，其已報(bào)道對(duì)T315I具有一定臨床活性，進(jìn)一步的研究或?qū)榕R床T315I突變的患者帶來希望。

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