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    醋酸潑尼松龍醇質(zhì)體的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì)考察

    2011-11-23 04:58:52呂青志劉德勝李珂珂陳向明杜雨蒙濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院煙臺(tái)市264003
    中國(guó)藥房 2011年33期
    關(guān)鍵詞:大豆磷脂質(zhì)體藥劑學(xué)

    呂青志,劉德勝,李珂珂,陳向明,杜雨蒙(濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,煙臺(tái)市 264003)

    醋酸潑尼松龍醇質(zhì)體的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì)考察

    呂青志*,劉德勝,李珂珂,陳向明,杜雨蒙(濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,煙臺(tái)市 264003)

    目的:制備醋酸潑尼松龍醇質(zhì)體并考察其藥劑學(xué)性質(zhì)。方法:采用乙醇注入法制備醇質(zhì)體。以包封率為指標(biāo),以處方中藥物與大豆磷脂質(zhì)量比(A)、膽固醇與大豆磷脂質(zhì)量比(B)、無水乙醇占處方總量的百分比(C)為考察因素進(jìn)行正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方;考察優(yōu)化后處方所制醇質(zhì)體的形態(tài)、粒徑、Zeta電位、包封率、穩(wěn)定性等,差示量熱分析法考察其熱力學(xué)特性。結(jié)果:最佳處方為A 1∶20,B 1∶6、C 30%;以此處方制備的醇質(zhì)體外形圓整光滑,平均粒徑為(278.5±46.7)nm,Zeta電位為(-31.6±0.04)mV,平均包封率為(76.79±0.29)%,貯藏30d穩(wěn)定性較好。差示量熱分析法結(jié)果表明,醋酸潑尼松龍以無定形狀態(tài)包封于醇質(zhì)體中。結(jié)論:醋酸潑尼松龍醇質(zhì)體制備工藝簡(jiǎn)單,優(yōu)化處方所制制劑藥劑學(xué)性質(zhì)符合要求。

    醋酸潑尼松龍;醇質(zhì)體;制備;藥劑學(xué)性質(zhì);包封率;差示量熱分析

    在透皮給藥系統(tǒng)中,致密的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)是藥物透過皮膚的最大屏障[1]。為了突破角質(zhì)層的屏障,有學(xué)者通過研究[2,3]發(fā)現(xiàn)了一種新型的柔性脂質(zhì)體——醇質(zhì)體(Ethosome),其是一種由磷脂、乙醇、水組成的,具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的新型囊泡給藥載體,能夠增加藥物的透皮速率和皮膚滯留藥物量。醋酸潑尼松龍(Prednisolone acetate,PA)為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用,臨床主要用于活動(dòng)性風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。目前國(guó)內(nèi)該藥的制劑有注射液、片劑和滴眼液。但長(zhǎng)期全身給藥可引起庫(kù)欣綜合征及并發(fā)感染等不良反應(yīng),因此,患者對(duì)其順應(yīng)性較差[4]。筆者將PA制備成醇質(zhì)體透皮給藥制劑,通過提高其透皮滲透速率和透皮滲透量,維持病變部位較高的藥物濃度,以期減少全身治療引起的不良反應(yīng),提高患者的順應(yīng)性。本次制備的PA醇質(zhì)體混懸液藥物含量為1mg·mL-1,擬進(jìn)一步濃縮制備成凝膠劑以滿足臨床用藥需要及提高給藥的便利性。

    1 儀器與試藥

    Waters 600-2489高效液相色譜(HPLC)儀(美國(guó)Waters公司);EL204高精度電子分析天平、TGA/DSC1同步熱分析儀(瑞士梅特勒-托利多公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器設(shè)備有限公司);SH23-2恒溫磁力攪拌器(上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司);KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗器(江蘇昆山市超聲儀器有限公司);TU-1901紫外-可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司);超濾管(美國(guó)Millipore公司);LD4-2A低速離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠);JEM-1400電子透射顯微鏡(日本電子株式會(huì)社);激光粒度分析儀(美國(guó)Sarta Barbara公司)。

    PA原料藥及對(duì)照品(河南利華制藥有限公司,批號(hào):K07A20091003,含量:99.4%);大豆磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司,批號(hào):081012);膽固醇(上?;瘜W(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)站分裝廠,批號(hào):20070112);PA醇質(zhì)體(自制,規(guī)格:1mg·mL-1);甲醇為色譜純,其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 PA醇質(zhì)體混懸液的制備

    參照文獻(xiàn)[5,6],采用乙醇注入法制備PA醇質(zhì)體。稱取PA 10mg、大豆磷脂250mg、膽固醇50mg溶于3.0mL的無水乙醇中,置于磁力攪拌器上,在35℃、700r·min-1的密閉條件下,邊攪拌邊緩慢細(xì)流注入6.8mL磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中,注完后繼續(xù)攪拌30min,經(jīng)0.45μm微孔濾膜整粒,即得混懸液。

    2.2 正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方

    參照文獻(xiàn)[7,8],選取對(duì)包封率影響較大的3個(gè)因素,即藥物與大豆磷脂質(zhì)量比(即藥脂比,A)、膽固醇與大豆磷脂質(zhì)量比(B)、無水乙醇占處方總量(10mL)的百分比(C)作為考察因素,每個(gè)因素取3個(gè)水平,見表1;以包封率為優(yōu)化指標(biāo),采用L9(34)設(shè)計(jì)表進(jìn)行處方篩選,結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。

    表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

    表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal design

    表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of analysis of variance

    由表2直觀分析結(jié)果表明,影響PA醇質(zhì)體包封率的各因素的主次關(guān)系依次為:C>B>A,確定PA醇質(zhì)體的較優(yōu)處方為A2B3C1。

    方差分析與直觀分析結(jié)果基本相符,因此,篩選得PA醇質(zhì)體的最優(yōu)處方為:藥脂比為1∶20,膽固醇與大豆磷脂比為1∶6、無水乙醇百分含量為30%。按照最優(yōu)處方制備PA醇質(zhì)體3批,進(jìn)行以下藥劑學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)。

    2.3 外觀形態(tài)

    取PA醇質(zhì)體混懸液加適量蒸餾水稀釋,滴至銅網(wǎng)上,用1%磷鎢酸溶液負(fù)染,自然干燥后在透射電鏡下觀察其微觀形態(tài)。結(jié)果,PA醇質(zhì)體為近球狀小囊泡,外形圓整光滑,詳見圖1。

    2.4 粒徑及Zeta電位

    取PA醇質(zhì)體混懸液以適量蒸餾水稀釋,采用激光粒度分析儀測(cè)定醇質(zhì)體的粒徑及粒徑分布,測(cè)得平均粒徑為(278.5±46.7)nm,粒徑分布見圖2。

    圖1 PA醇質(zhì)體的透射電鏡照片(×20000)Fig 1 Transmission electron microphotography of PA-ethosomes(×20000)

    圖2 PA醇質(zhì)體的粒徑分布圖Fig 2 Particle size distribution of PA-ethosomes

    測(cè)定PA醇質(zhì)體Zeta電位,結(jié)果為(-31.6±0.04)mV。

    2.5 包封率的測(cè)定

    2.5.1 色譜條件。色譜柱:Hypersil ODS-2C18(250mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:甲醇-水(55∶45);檢測(cè)波長(zhǎng):243nm;流速:1.0mL·min-1;進(jìn)樣量:20μL;柱溫:室溫。

    2.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立。制備濃度為100μg·mL-1的PA甲醇貯備液,用流動(dòng)相稀釋至0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0μg·mL-1的對(duì)照品溶液,經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過,進(jìn)樣,以PA的峰面積(Y)與濃度(c)作圖,用最小二乘法回歸,得線性方程:Y=45851c+3037.3(r=0.9996),表明PA檢測(cè)濃度線性范圍為0.5~10.0μg·mL-1。另制備高、中、低濃度的樣品液,測(cè)定其日內(nèi)RSD分別為0.85%、0.57%、0.94%,日間RSD分別為0.63%、1.10%、1.40%;平均回收率為97.3%。

    2.5.3 包封率(EE)的測(cè)定。采用超濾管法分離游離藥物后,HPLC法測(cè)定。取適當(dāng)稀釋后的PA醇質(zhì)體混懸液2mL置于超濾管(10kDa)中,4000r·min-1離心1h,測(cè)定下層水相中PA濃度,得游離藥物量(Wfree);取PA醇質(zhì)體混懸液0.1mL,置于10mL容量瓶中,加入甲醇至刻度,超聲15min破乳,測(cè)得總藥量(Wtotal)。按公式(1)計(jì)算包封率[9,10]:

    測(cè)得3批PA醇質(zhì)體的包封率分別為76.94%、76.43%、77.01%,平均包封率為(76.79±0.29)%。

    2.6 穩(wěn)定性考察[4]

    將制備的PA醇質(zhì)體混懸液灌封于安瓿中,分別于室溫(25℃)、冷藏條件(4℃)放置,于0、10、20、30d取樣,測(cè)定放置前、后的游離藥物量,按公式(2)計(jì)算滲漏率(TR),結(jié)果見表4:

    式中,Wfree1為貯存后測(cè)得的游離藥物量,Wfree為貯存前測(cè)得的游離藥物量,Wtotal為PA醇質(zhì)體混懸液中的總藥量。

    表4 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果Tab 4 Results of stability experiments

    表4結(jié)果表明,在冷藏條件下,PA醇質(zhì)體滲漏率未見顯著變化,穩(wěn)定性較好。

    2.7 差示量熱分析(DSC)

    分別取PA原料藥、膽固醇、蔗糖(凍干保護(hù)劑)、大豆磷脂、PA醇質(zhì)體(凍干)及除PA醇質(zhì)體外的前述4種成分的物理混合物各約10mg,精密稱定,置于鋁盤中,掃描。掃描區(qū)間:30~400℃,掃描速率:10℃·min-1。掃描圖譜見圖3。

    圖3 DSC圖譜a.PA原料藥;b.膽固醇;c.蔗糖;d.大豆磷脂;e.PA醇質(zhì)體;f.物理混合物Fig 3 DSC thermogramsa.PA crude drug;b.cholesterol;c.sucrose;d.soybean lecithin;e.PA-ethosome;f.physical mixture

    由圖3可見,PA原料藥在248.6℃有吸熱峰,制成物理混合物后,其吸熱峰減弱且峰強(qiáng)度變?。欢赑A醇質(zhì)體中,其吸熱峰完全消失。DSC未檢測(cè)到結(jié)晶型的PA,表明PA以無定形的狀態(tài)而非結(jié)晶狀態(tài)包封于醇質(zhì)體中,這可能是由于在制劑過程中大豆磷脂抑制了PA結(jié)晶形成所致[11,12]。

    3 討論

    本試驗(yàn)采用乙醇注入法制備醇質(zhì)體,所用設(shè)備簡(jiǎn)單,易于操作,重現(xiàn)性好,便于推廣使用。制備的脂質(zhì)體粒徑小而均勻,包封率高,穩(wěn)定性好。

    醇質(zhì)體包封率的測(cè)定方法主要有超濾管法、凝膠過濾法、透析法、超速離心法。采用超濾管法分離游離藥物與醇質(zhì)體,HPLC法測(cè)定藥物含量及包封率,該法操作簡(jiǎn)便、快捷可靠。選用滲漏率為指標(biāo)考察了PA醇質(zhì)體的穩(wěn)定性,結(jié)果表明,醇質(zhì)體在室溫下貯存滲漏率較高,穩(wěn)定性較差,這主要是由于較高的溫度加速了磷脂的氧化水解,使脂質(zhì)膜流動(dòng)性增加,易于發(fā)生聚集和黏連所致。隨著粒子的聚集,脂質(zhì)材料沉淀,藥物泄露到分散介質(zhì)中,因此滲漏率增大,化學(xué)穩(wěn)定性降低。

    本試驗(yàn)醇質(zhì)體中乙醇含量為30%,高濃度的乙醇可增加藥物在角質(zhì)層的溶解度,增強(qiáng)角質(zhì)層的流動(dòng)性,還能增強(qiáng)醇質(zhì)體膜的柔性,使其在透皮傳遞過程中發(fā)生變形,更易透過紊亂的角質(zhì)層。研究[3]認(rèn)為醇質(zhì)體(乙醇含量為30%~45%)對(duì)家兔沒有急性及長(zhǎng)期刺激性。醇質(zhì)體作為一種新的透皮給藥載體,具有高變形性、高包封率,能夠顯著提高藥物的透皮速率和透皮量[13]。但關(guān)于PA醇質(zhì)體的透皮滲透性有待后續(xù)的實(shí)驗(yàn)考察。

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    Preparation and Pharmaceutical Property of Prednisolone Acetate Ethosomes

    OBJECTIVE:To prepare Prednisolone acetate ethosomes,and to evaluate their pharmaceutical property.METHODS:Prednisolone acetate loaded ethosomes were prepared with ethanol injection method.The formulation of ethosomes was optimized by orthogonal experiment with weight ratio of drug to soybean lecithin(A),weight ratio of cholesterol to soybean lecithin(B),ethanol concentration(C)as factors and using encapsulation efficiency as index.The morphology,particle size,Zeta potential,entrapment efficiency and stability of prepared ethosomes were determined.The thermal behaviors were investigated by differential scanning calorimetry(DSC).RESULTS:The optimal formulation was as follows:A was 1∶20,B was 1∶6,and C was 30%.The obtained ethosomes were spherical,the mean size and Zeta potential were(278.5±46.7)nm and(-31.6±0.04)mV,respectively.The entrapment efficiency of prednisolone acetate in ethosomes was(76.79±0.29)%.The ethosomes were stable within 30days.DSC study showed that the prednisolone acetate encapsulated in ethosomes was in the amorphous form.CONCLUSION:The preparation technology is simple and convenient,and optimal formulation is up to the requirements of pharmaceutical property.

    Prednisolone acetate;Ethosome;Preparation;Pharmaceutical property;Entrapment efficiency;Differential scanning calorimetry

    R943;R977.1+1

    A

    1001-0408(2011)33-3123-03

    *助教,碩士。研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。電話:0535-6913409。E-mail:tidyno1@126.com

    2010-12-15

    2011-02-12)

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