整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機制研究進(jìn)展

阮君山，嚴(yán)令耕，張 蕾，陶 麗，鄭仕中，陸 茵，2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室江蘇南京 210046;3.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院福建福州 350001)

機體重要的黏附分子整合素 (Integrins)在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間及細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附作用以為人共知［1］。2005年唐雪蓮，李璘等［2－3］綜述了整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移方面的進(jìn)展，從腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程出發(fā)，闡述了整合素與腫瘤轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系。根據(jù)Gopubmed對Pubmed上有關(guān)整合素和腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)分析，近6年來對整合素的在腫瘤轉(zhuǎn)移方面的文獻(xiàn)逐年增加2005年收錄了150篇文獻(xiàn)，2009年收錄了228篇文獻(xiàn)，截至2010年平均每年收錄這方面研究的國際文獻(xiàn)達(dá)200余篇［4］，提示這一研究領(lǐng)域一直是腫瘤轉(zhuǎn)移方面的熱點，對這些文獻(xiàn)進(jìn)行分析我們可以看到，近年來對整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移方面的作用新進(jìn)展主要集中在整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用機制方面，研究發(fā)現(xiàn)整合素介導(dǎo)了大量的非配體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。本文著重概述近5年國際上關(guān)于整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移研究中的重要進(jìn)展，旨在對腫瘤研究工作者及制藥企業(yè)研發(fā)提供重要的參考。

1 機體重要的黏附分子-整合素的生物學(xué)特性

整合素是廣泛存在于動植物細(xì)胞表面的一類細(xì)胞跨膜蛋白，由α和β兩個亞單位經(jīng)非共價鍵連接組成的異源二聚體。α、β鏈共同組成識別配體的結(jié)合點。迄今已發(fā)現(xiàn)約18種α亞單位和8種β亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素［5］。

正常組織或細(xì)胞中整合素的主要生物學(xué)功能表現(xiàn)在介導(dǎo)細(xì)胞與ECM以及細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附。迥異于正常組織和細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞中整合素往往出現(xiàn)異常的高表達(dá)，或出現(xiàn)新的整合素表達(dá)［6］，這些異常表達(dá)的整合素通過內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，一方面影響了腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的黏附從而使得細(xì)胞更具有侵襲性，另一方面整合素與其配體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號介導(dǎo)FAK/Ras/MAPK、FAK/PI3K、FAK/STAT等多條通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后影響腫瘤細(xì)胞ERK、AKT等基因的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等生物學(xué)行為。整合素的異常表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［7］。

2 整合素的異常表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟、連續(xù)的主動過程，這一過程中多種生長因子及細(xì)胞因子起到了重要的作用［8］，針對這些信號通路的作用臨床上采取了諸如TKI、抗血管生成等治療，但這些治療并未取得理想的效果，主要原因在于治療過程中出現(xiàn)了耐藥。近年來的研究表明在這些耐藥機制的產(chǎn)生方面整合素起到了重要的作用。研究表明整合素可以接受多種細(xì)胞信號因子的刺激激活如表皮生長因子、血管生成因子等的胞內(nèi)信號通路從而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［1］。

2.1 異常增高的整合素表達(dá)可以激活EGF信號通路促進(jìn)原發(fā)灶癌組織中腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移 腫瘤原發(fā)位腫瘤細(xì)胞的增殖是腫瘤轉(zhuǎn)移的起始因素，Kaur等［9］研究表明整合素的表達(dá)和卵巢癌的轉(zhuǎn)移和發(fā)展密切相關(guān)，整合素的表達(dá)上調(diào)可以明顯的促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移。而Mitchell等［10］在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)降低整合素α3vβ1的表達(dá)可以降低腫瘤細(xì)胞的原發(fā)位增生。Yu等［11］的研究也證實了microRNA30可以通過降低整合素的表達(dá)從而減少了乳腺癌細(xì)胞的原發(fā)位增殖。Rebhun等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)在鼠黑色素瘤中α4整合素的表達(dá)不僅可以促進(jìn)原發(fā)位的腫瘤增生，還可以促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在肝癌和前列腺癌的研究中也觀察到了整合素的表達(dá)與原發(fā)位的增殖密切相關(guān)。早先的研究表明整合素可以通過影響p53等信號通路的調(diào)控從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［13］。近來研究發(fā)現(xiàn)整合素對原位腫瘤細(xì)胞的增殖作用是通過偶合蛋白與EGFR發(fā)生對話激活EGF信號通路的胞內(nèi)部分起到促進(jìn)增殖作用［14－15］，這也是靶向制劑耐藥的原因之一，也提示我們?nèi)绻麑⒄纤匾种苿┡cTKI聯(lián)合使用可以收到良好的效果。

2.2 整合素可以直接或間接的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 EMT是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。近年來研究發(fā)現(xiàn)，EMT現(xiàn)象與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、肝癌等多種癌癥的原位浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用［16］。大量的證據(jù)表明的發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞對放化療出現(xiàn)了耐受［17］。目前，EMT在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及其調(diào)控機制正受到越來越多的關(guān)注。整合素可以通過直接或間接方式調(diào)控并促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［18］。整合素可以調(diào)節(jié)Cadherin的表達(dá)，促進(jìn)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移性能［19］。整合素對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控是通過黏著斑激酶FAK和整合素連接激酶來進(jìn)行的。黏著斑激酶FAK是一種連接分子，可以將不同的信號蛋白聚集在黏著斑上，同時也是生長因子受體介導(dǎo)磷酸化的一個靶點。整合素信號通過FAK激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，使得細(xì)胞E-cad水平下調(diào)，出現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［20－22］。另一方面整合素的活化使得整合素連接激酶過量表達(dá)，導(dǎo)致p-連環(huán)蛋白(p-caternin)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，活化B-cat/LEF途徑而引起下調(diào)E-cad水平EMT［23］。而整合素連接激酶同時也是TGF與EGF的下游信號，如能有效的阻斷或減少這一過程的激活不僅可以減少腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而增加放化療的作用，也可以促進(jìn)化療藥物的作用［24］。

2.3 整合素可以激活VEGF信號通路誘導(dǎo)腫瘤血管生成血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)αvβ3在肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和乳腺癌的血管生成時表達(dá)增強。整合素對腫瘤血管生成的調(diào)控主要是通過激活VEGF信號通路進(jìn)行的，整合素可以通過EGFR調(diào)控和促進(jìn)EphA2激活VEGF信號通路進(jìn)而調(diào)控血管的生成［25－26］。同時腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)整合素的分泌，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的整合素相結(jié)合通過MAPK信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，抑制p53的激活，影響PKC傳導(dǎo)通路從而影響VEGF的通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)增加，促進(jìn)血管生成。整合素的這一血管生成的調(diào)控亦是非配體依賴性的，即在外源性血管生成抑制劑使用時候，整合素仍然可以發(fā)揮血管生成的促進(jìn)作用［25］。

2.4 整合素可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮屏障 血管內(nèi)皮是腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障，腫瘤轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞通過逃避免疫攻擊，黏附到血管內(nèi)皮，并釋放基質(zhì)金屬蛋白酶降解血管外基質(zhì)從而穿越了血管內(nèi)皮屏障，實現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。在這一過程中，整合素發(fā)揮了重要的作用［27］。腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的整合素β3，介導(dǎo)了血小板與腫瘤細(xì)胞黏附和血小板聚集;而β2整合素介導(dǎo)了與白細(xì)胞結(jié)合，血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞與白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板等宿主細(xì)胞黏附形成有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管的黏附的保護層，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［28］。

同時腫瘤細(xì)胞的整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞上面整合素受體結(jié)合則促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在脈管壁的著床。腫瘤細(xì)胞分泌的整合素可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表面所產(chǎn)生黏附分子進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［29］。這些黏附為腫瘤細(xì)胞的生存和增殖提供了條件，也是腫瘤穿越血管內(nèi)皮屏障的重要前提。

整合素能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞MMPs的表達(dá)和活性，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的不同成份，參與破壞ECM起到促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Kenny等［30］研究表明，卵巢癌上與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的α5β1與 αβ3整合素可以增加 MMP2的表達(dá)，并能激活MMP2。MMP13現(xiàn)在作為調(diào)節(jié)乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵酶，整合素對此也有很好的調(diào)節(jié)作用。Chen等［31］研究表明軟骨肉瘤中β3整合素同樣可以誘導(dǎo)MMP9和骨橋蛋白的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3 結(jié)語

綜上，整合素參與了腫瘤轉(zhuǎn)移中的多個重要環(huán)節(jié)，對腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等諸多過程產(chǎn)生影響。研究表明整合素的異常表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)移過程介導(dǎo)了大量的非受體依賴性信號通路，這對靶向制劑耐藥的病人尤為重要。當(dāng)前各大制藥公司已爭相投入巨資圍繞整合素 αvβ3、αvβ5、α5β1 和αvβ6等靶點開發(fā)整合素抑制劑或拮抗劑，臨床療效體現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景［5］。因此將高表達(dá)的整合素作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的治療靶點與當(dāng)前腫瘤轉(zhuǎn)移的主要治療藥物靶向制劑，血管生成抑制劑靶等聯(lián)合應(yīng)用，有可能成為我們攻克腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑。

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