血紅蛋白G病的研究進展

彭 杰(綜述)，龔五星，黃翠珍(審校)

(暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，珠海市人民醫(yī)院血液科，廣東珠海519000)

血紅蛋白作為人體紅細胞的主要蛋白質(zhì)，是一種呼吸載體，具有把氧輸送到身體各個組織和器官的生理功能。它是一種色素蛋白，由4條肽鏈按一定的空間結(jié)構(gòu)形成球型巨大分子，兩條稱為α鏈，兩條稱為非 α鏈(β、γ、δ鏈)。α鏈含有141個氨基酸，非α鏈含有146個氨基酸。決定血紅蛋白的基因發(fā)生缺陷或變化，將能引起血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)的異?；蛘哐t蛋白肽鏈合成的速率異常，導(dǎo)致血紅蛋白分子病，前者稱為異常血紅蛋白綜合征，后者為地中海貧血癥。文獻已報道的異常血紅蛋白已有1021多種，涉及不同的珠蛋白鏈［1］。多數(shù)變種僅為攜帶者的遺傳特性，少數(shù)變種則可引起臨床癥狀從而影響患者的健康。血紅蛋白G(hemoglobin G，HbG)病屬于異常血紅蛋白病范圍，其正常的血紅蛋白為異常的血紅蛋白所替代。Edington和Lehmann 1954年報告了全球第1例異常HbG，20世紀(jì)70年代末我國對異常血紅蛋白病展開了廣泛的調(diào)查和研究，80年代達到高峰，成果斐然［2］。但是，對HbG病的描述較為零散，尚未進行過系統(tǒng)分析，故現(xiàn)作此論述。

1 異常HbG病的種類

目前已知HbG病主要是由于α鏈和β鏈異常所致，文獻報道屬 α鏈異常的有 HbG Audbaii(α223Glu→ Valβ2)和 HbG Chinese(α230Glu→Glnβ2)等8種(表1)。屬β鏈異常的有HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)和 HbG Coushatta(α2β222Glu→Ala)等14種(表2)。其中國內(nèi)HbG Audbaii報道少見，多以 HbG Chinese、HbG Taipei和 HbG Coushatta為主。異常血紅蛋白研究方法主要是根據(jù)全國血紅蛋白病研究協(xié)作組的血紅蛋白病普查檢驗方法1980進行。以下分別闡述我國常見的幾類異常HbG病。

表2 β鏈有變異的異常血紅蛋白G

2 我國常見異常HbG的研究

2.1 HbG Chinese HbG Chinese 首先由 Vella 等［3］在1例居住在新加坡華人婦女中發(fā)現(xiàn)，命名為HbG Singapore，以后在檀香山、香港和我國臺灣的中國人中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。這種異常血紅蛋白，曾命名為HbG Honolulu或HbG Hongkong?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分析證明為同一種異常血紅蛋白，現(xiàn)在命名為HbG Chinese。1982年，曾溢滔等［4］首次在四川省發(fā)現(xiàn)一個HbG Chinese家系，經(jīng)應(yīng)用高壓液相層析分離異常肽和采用雙偶合微量順序測定法鑒定為HbG Chinese。HbG Chinese是α鏈30位的谷氨酸被谷氨酰胺替換所得。Blackwell等［5］估計，這種異常血紅蛋白在臺灣的發(fā)生率為5/10萬。有研究者在江西萍鄉(xiāng)地區(qū)調(diào)查5595 例，發(fā)現(xiàn) 2 例 HbG Chinese(4/10 000)［6］。據(jù)報道，1981年對黑龍江3200例中小學(xué)生進行血紅蛋白普查時發(fā)現(xiàn) 1 例 HbG Chinese(3/10 000)［7］。

2.2 HbG Taibei HbG Taibei是 Blackwell等［8］于1967年在我國臺灣漢族人中首次發(fā)現(xiàn)的。1980年，在山西漢族中出現(xiàn)1例，隨后在粵、桂、蜀、贛、冀、秦、皖、蘇、浙、鄂、遼、內(nèi)蒙和豫、閩、魯、湘等省的漢族中均有發(fā)現(xiàn)［9］。在少數(shù)民族中，貴州水族、青?；刈?、新疆維吾爾族、甘肅保安族及云南納西族中也均有發(fā)現(xiàn)［10］。國外也只在華人中發(fā)現(xiàn)過，故認為HbG Taibei為中國所特有的一種異常血紅蛋白。HbG Taibei是第22位Glu被Gly所置換，即為HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)。Glu 的密碼子為 GAA、GAG，若它們的第2個堿基A突變?yōu)镚，即得的密碼子GGA和 GGG，產(chǎn)生出 HbG TaiPei。1989 年，劉紹輝等［11］對1例HbG Taipei的攜氧功能進行了研究，結(jié)果證明純化的HbG TaiPei和血紅蛋白A的氧平衡曲線的形狀基本相同，未見明顯的左移或右移。表明HbG Taipei和HbA具有相同的氧親和力。這是由于HbG Taipei β鏈的取代位置處于分子表面，與之接觸的同鏈117(G19)位上的His以及與它們相鄰的氨基酸殘基也都位于分子外部。故變異后只引起分子表面電荷的變化，不會影響血紅蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性或引起高級構(gòu)象的改變。

2.3 HbG Coushatta HbG Coushatta首先是在美國中西部印第安人中發(fā)現(xiàn)的［12］。1979年，Boissel等［13］報道1例北非阿拉伯人為純合子，此為首次發(fā)現(xiàn)HbG Coushatta純合子。1983年，黃淑幀等［12］在湖北黃陂縣的一個漢族家庭中發(fā)現(xiàn)2名同胞姐妹為HbG Coushatta純合子，HbG Coushatta純合子相當(dāng)?shù)暮币?，?dāng)時為世界第2例。HbG Coushatta是我國常見的一種異常血紅蛋白，分布較廣，各地區(qū)均有發(fā)現(xiàn)。多見于北方和漢族，但少數(shù)民族中也有報道［14］。其為β鏈N端第22位谷氨酸被丙氨酸替代，即HbG Coushatta α2β222Glu→Ala。HbG Coushatta 與 HbG Taipei具有相似的電泳行為、指紋圖譜，依據(jù)氨基酸分析可鑒別。HbG Coushatta通常血液學(xué)正常，不具臨床癥狀，經(jīng)篩選較為典型的4例HbG Coushatta也僅有1例面色輕度蒼白，但不排除有些HbG Coushatta純合子可引起溶血性貧血。

2.4 HbG Philadelphia HbG Philadelphia 是美國黑人中常見的一種異常血紅蛋白，大約每5000人中就有1人攜帶此異常血紅蛋白。HbG Philadelphia是α鏈第68位天冬酰胺被賴氨酸替代所致。HbG Philadelphia常復(fù)合α右側(cè)缺失型地中海貧血，從而產(chǎn)生臨床癥狀，但也有報道單獨的HbG Philadelphia存在的病例，在人群中HbG Philadelphia的分布具有廣泛的異質(zhì)性。1981年，曾溢濤等［15］在廣西樂業(yè)縣發(fā)現(xiàn)首例。

2.5 HbG Tai-chung HbG Tai-chung首先在中國臺灣的臺中市被發(fā)現(xiàn)，其α鏈第74位天冬氨酸被組氨酸所取代，相繼在泰國、日本等也有報道［16］。由于α鏈第74位的天冬氨酸位于分子外部，發(fā)生置換后一般不影響血紅蛋白功能，故通常無臨床表現(xiàn)。

3 異常HbG區(qū)域發(fā)生率及意義

從1978年起，我國開始進行血紅蛋白一級結(jié)構(gòu)分析，到目前為止我國至少發(fā)現(xiàn)80種異常血紅蛋白，其中25種屬世界上首次發(fā)現(xiàn)。我國HbG中最常見的是 HbG Taipei，其次為 HbG Coushatta和 HbG Chinese。1982年，江西省血紅蛋白協(xié)作組對32 359人普查，發(fā)現(xiàn)HbG組(包括α、β、未定三種異常肽鏈)35例，檢出率1.082‰，已作結(jié)構(gòu)分析的有HbG Taipei 2例，HbG Coushatta 2例，HbG Chinese 2例［16］。1981年，對北京地區(qū)3104人進行普查，檢出異常血紅蛋白5例，檢出率為0.161%，發(fā)現(xiàn) HbG Taipei 1 例(0.322‰)，HbG Coushatta 2 例(0.644‰)，后者高于前者［17］。1997年，對甘肅威武地區(qū)10026人調(diào)查發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白攜帶者15例，其平均發(fā)生率為0.15%，HbG Taipei 4 例(0.399‰)，HbG Coushatta 3 例(0.299‰)，HbG Chinese 1 例(0.100‰)［18］。1980～1984年對湖北省60 248人血紅蛋白病調(diào)查，發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白有101個家系，其中39個家系進行了化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，共有11種類型，其中湖北籍30個家系有9種類型，HbG Taipei 5例，HbG Coushatta 3例［19］。1980年，李厚均等［20］對西北“絲綢之路”沿線20多個民族215 785人進行異常血紅蛋白調(diào)查，分析出我國西北部民族主要由三部分人種融合發(fā)展而來，即以HbG Taipei為主的黃河流域漢族人，以HbG Coushatta為主的蒙古高原游牧民族，以HbD Punjab為主的中亞高加索人。HbG Coushatta在北方居多，最高頻率在新疆、甘肅、內(nèi)蒙古至黑龍江一帶的三北地區(qū)，基因呈由北向南和西漂移的特點，李厚均等［21］稱之為東北亞古代游牧民族的遺傳標(biāo)志。

4 小結(jié)

20世紀(jì)70、80年代各個國家和地區(qū)對HbG進行了廣泛調(diào)查，但隨后有報道的研究逐漸減少。我國對HbG病更為深入的基因研究鮮見，可能與大多數(shù)HbG病臨床癥狀不明顯有關(guān)，或少數(shù)有輕微貧血，對其生長發(fā)育和生育無礙，也無需治療，但是為了優(yōu)生學(xué)和避免雙重雜合子的產(chǎn)生，這種患者應(yīng)避免與血紅蛋白病患者婚配［22］。目前對HbG病的確診主要依靠血紅蛋白在 pH值8.6條件下電泳，在 HbA與HbA2之間分離出HbG帶，但HbG異質(zhì)性明顯，包含多種類型的變異，通常依據(jù)異常肽鏈結(jié)構(gòu)分析進行分類。隨著對HbG病的進一步了解，也有一些問題值得考，如與HbG同時出現(xiàn)的血紅蛋白有A+G、G+G、G+S+T，以及復(fù)合地中海貧血的情況，HbG與其他異常血紅蛋白病究竟有怎樣的聯(lián)系，其基因的改變又如何等問題有待于進一步研究。

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