不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者一年保留率的回顧性研究

楊豐 崔小麗 劉養(yǎng)鳳 王瑩 高飛 景蕓蕓 康小剛 江文

不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者一年保留率的回顧性研究

楊豐*崔小麗*劉養(yǎng)鳳*王瑩*高飛*景蕓蕓*康小剛*江文*

目的 比較幾種一線抗癲癇藥物單一治療對新診斷癲癇患者的保留率。方法 我們利用門診隨訪的方式，對284名新診斷癲癇患者首次使用單一抗癲癇藥物治療進(jìn)行回顧性研究，采用多樣本率的卡方分割法，對單一抗癲癇藥的一年保留率進(jìn)行分析。結(jié)果 最常見的一線抗癲癇藥為丙戊酸鈉(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡馬西平(56例，19.7%)，奧卡西平(48例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)。一年保留率依次為拉莫三嗪(93.2%)，奧卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡馬西平(62.5%)，丙戊酸鈉(65.7%)。拉莫三嗪的一年保留率，與奧卡西平相比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.08)，與卡馬西平(P=0.00089)、丙戊酸鈉(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他藥物之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.315)。結(jié)論 拉莫三嗪治療新診斷癲癇患者的一年保留率最高。深入研究新診斷癲癇患者的首次抗癲癇藥物保留率，將對我國癲癇患者的臨床治療提供更詳細(xì)、準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

新診斷癲癇 保留率 抗癲癇藥物

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其患病率幾近1%［1］，癲癇病最突出的臨床特點(diǎn)為:反復(fù)發(fā)作性，每次發(fā)作的不可預(yù)知性，以及藥物治療的長期性。由于抗癲癇藥物需要長期服用，故保留率(retention rate)綜合反映了患者對某種治療的認(rèn)可程度。目前我國關(guān)于新診斷癲癇患者首次抗癲癇用藥保留率的臨床研究較少，本研究旨在對新診斷癲癇患者的首次用藥進(jìn)行詳細(xì)的回顧性研究，觀察首次抗癲癇藥物的一年保留率，對新診斷癲癇患者的首次抗癲癇藥物治療提供臨床指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 檢測對象 選擇本院2007年6月至2008年12月神經(jīng)內(nèi)科門診就診及隨訪的新診斷癲癇患者284名，發(fā)作類型依據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟1989年癲癇和癲癇綜合征的定義［2］診斷為全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、部分性發(fā)作或部分繼發(fā)全面性發(fā)作者，發(fā)作頻率＞2次/年。納入標(biāo)準(zhǔn):①首次確診的癲癇患者，未服用抗癲癇藥物治療或正進(jìn)行首次單藥治療;②發(fā)作頻率1年大于2次;③患者同意長期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①非癲癇性發(fā)作，如假性發(fā)作;②頭顱CT或MRI提示有進(jìn)行性腦部器質(zhì)性疾病如炎癥、腫瘤、變性疾病者;③有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 研究方法 患者確診后，依據(jù)患者的發(fā)作類型，以及2006年國際抗癲癇聯(lián)盟的治療建議［3］，首次抗癲癇藥物選擇如下:①成人部分性發(fā)作:卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥;②兒童部分性發(fā)作:奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉;③老年部分性發(fā)作:拉莫三嗪、加巴噴丁;④成人全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作:奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸鈉;⑤兒童全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作:卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸鈉;⑥兒童失神發(fā)作:拉莫三嗪、丙戊酸鈉;⑦伴有中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇:卡馬西平、苯妥英鈉。

正在進(jìn)行首次單藥治療的患者繼續(xù)服藥治療。治療隨訪期間，根據(jù)患者的發(fā)作控制程度、發(fā)作類型、藥物副作用等因素調(diào)整抗癲癇藥物的用量及類型。所有患者在我院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行1年以上隨訪，患者的一般資料、用藥類型、劑量、療效、治療方案及病情變化等相關(guān)數(shù)據(jù)均錄入癲癇患者隨訪數(shù)據(jù)庫。以癲癇癥狀完全無發(fā)作持續(xù)6個(gè)月以上為病情控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，多樣本率的比較采用χ2分割法，檢測水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在2007年6月至2008年12月共收治并隨訪癲癇患者1180例，按照本研究入選標(biāo)準(zhǔn)，納入新診斷癲癇患者284例，所有患者隨訪期均達(dá)到1年以上。其中，男 174例(61.2%)，女110例(38.8%)，年齡0.5～65歲(17.2±11.8)。部分發(fā)作(包括部分繼發(fā)全面性發(fā)作)151例(66.2%)，全面發(fā)作96例 (33.8%)。

本研究中最常見的一線抗癲癇藥為丙戊酸鈉(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡馬西平(56例，19.7%)，奧卡西平(48 例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)，其他一線抗癲癇藥物包括，苯巴比妥12例(4.20%)，苯妥英鈉4例(1.4%)(表1)。所有患者首次抗癲癇藥物治療后，140例(49.3%)完全控制發(fā)作，80例(28.2%)治療失敗，44例(15.5%)在服用原有藥物基礎(chǔ)上，仍需增加藥物劑量或添加藥物治療(此類患者不認(rèn)為首次抗癲癇藥物治療失敗)(表2)。

由表1可見:首次抗癲癇藥物一年保留率依次拉莫三嗪(93.2%)，奧卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡馬西平(62.5%)，丙戊酸鈉(65.7%)。患者病情控制率為拉莫三嗪(77.9%)，奧卡西平(56.3%)，卡馬西平(51.7%)，托吡酯(51.4%)，丙戊酸鈉(50.0%)。拉莫三嗪的一年保留率最高，與奧卡西平相比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.08)，與卡馬西平(P=0.00089)、丙戊酸鈉(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。其他藥物之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.315)。由于苯巴比妥、苯妥英鈉等抗癲癇藥臨床應(yīng)用較少，故未列入統(tǒng)計(jì)分析。

表1 用藥一年后不同抗癲癇藥物的保留率

表2 首次抗癲癇藥物治療失敗原因比較

3 討論

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，衡量臨床治療效果需要考慮藥物療效、耐受性等多方面的因素［4］。保留率是反映某種特定藥物長期臨床效果的最好指標(biāo)，是藥物效果及安全性的綜合體現(xiàn)［5］，反映患者是否繼續(xù)用該藥物治療的意愿，而且還是患者對某種藥物療效、副作用、價(jià)格和取得藥物的難易程度以及對生活質(zhì)量影響的總體認(rèn)可程度的指標(biāo)［6－7］。目前國內(nèi)的相關(guān)研究多集中于探討單個(gè)藥物保留率的變化，如拉莫三嗪，托吡酯等，而對不同藥物保留率的對照研究較少。本研究是目前國內(nèi)新診斷癲癇患者首次抗癲癇藥物治療1年保留率的首次研究，分析比較目前常用一線抗癲癇藥物的1年保留率差異，可為臨床新診斷癲癇患者首次治療提供指導(dǎo)。

目前國內(nèi)外不同抗癲癇藥物的保留率分別為:拉莫三嗪(74.1%)，奧卡西平(58.8%)，托吡酯(44.2%)［8］，丙戊酸鈉 50%［9］，而在本研究中，常用一線抗癲癇藥物的1年保留率均高于其他國內(nèi)外研究結(jié)果，其主要原因可能在于:本研究的對象為新診斷的癲癇患者，首次治療前未接受任何抗癲癇藥物治療，患者的藥代謝動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)特征決定其對藥物的耐受性可能低于一般患者，其依從性也優(yōu)于一般患者［10］。另外，其他研究中可能包括難治性癲癇患者，也會(huì)降低藥物的保留率。

影響藥物保留率的原因主要包括治療后的完全控制率、副作用、研究對象脫落等。療效差，副作用大，隨訪丟失，依從性差，臨床控制差，價(jià)格因素均可導(dǎo)致藥物退出。本研究中，首次抗癲癇藥物治療失敗的患者中，癲癇發(fā)作無法控制占治療失敗組的57.5%，藥物副作用占23.8%，其他原因占18.7%(表2)，其中藥物的副作用主要包括皮疹、頭暈、頭痛、嗜睡、認(rèn)知力下降以及體重增加等，其他原因主要是患者依從性差，病情改善后自行停藥，只有1例為經(jīng)濟(jì)原因停藥。本研究中癲癇發(fā)作無法控制占治療失敗的比例最大，是藥物退出、影響保留率的主要原因。

王學(xué)峰等［11］對我國成年癲癇患者單藥治療一年后失敗的原因分析認(rèn)為，癲癇發(fā)作控制不滿意是主要原因，這與我們的結(jié)果是相一致的。Ebru Arhant等［12］使用奧卡西平、丙戊酸鈉和卡馬西平對兒童癲癇患者進(jìn)行首次抗癲癇藥物治療，在治療失敗原因中副作用占38.3%，無法控制占35.6%，兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但值得注意的是，他們的研究隨訪期達(dá)到了4.2年。隨著治療時(shí)間的延長，藥物的副作用、失訪等原因?qū)е卤Ａ袈氏陆档谋嚷蕰?huì)增加。在本研究中，我們主要觀察了多種一線抗癲癇藥物保留率的差異，隨訪期為一年，研究對象為新診斷癲癇患者，多數(shù)是兒童、青少年，其依從性較好，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:首次抗癲癇藥物保留率的主要因素為癲癇發(fā)作控制率，故對其的首次抗癲癇藥物治療應(yīng)選擇發(fā)作控制率高的藥物。

拉莫三嗪是近幾年臨床應(yīng)用較為廣泛的新型抗癲癇藥物。由于其較少的藥物副作用，尤其無嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，國外曾報(bào)道其保留率達(dá)60%～70%。在本研究中，拉莫三嗪的1年保留率最高。Steve Chung［13］在對左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平等新一代抗癲癇藥物保留率的研究中，也發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪的1年保留率最高。M.Nieto等［14］和 Linda J.Stephen［15］分別觀察拉莫三嗪與卡馬西平、丙戊酸鈉的對新診斷癲癇患者的影響，均認(rèn)為三藥的療效相同，保留率差異主要緣于長期服用藥物而產(chǎn)生的副作用，而本研究中拉莫三嗪、卡馬西平和丙戊酸鈉的控制率分別為77.9%，51.7%，50.0%，三藥保留率的不同主要在于首次治療的控制率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，本研究所收集樣本量尚不能對不同癲癇發(fā)作類型及藥物劑量進(jìn)行比較分析，這也是本研究的局限之處。相信更大樣本、更長時(shí)間的藥物保留率的研究將對我國癲癇患者的臨床治療提供更詳細(xì)、準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，臨床診療指南－癲癇病分冊［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007，1.

［2］ Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy:Proposal for a revised classification of epilepsies and epileptic，syndromes［J］.Epilepsia，1989，30(4):389－399.

［3］ Aldenkamp AP.Cognitive and behaviooral assessment in clinical trials:when should they be done［J］.Epilepsy Res，45(2001):155－159.

［4］ Tracy G，Elinor B M，Blaise B，et al.ILAE Treatment Guidelines:Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as InitialMonotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes［J］.Epilepsia，2006，47(7):1094 －1120.

［5］ Lhatoo，SD，Wong IC，Sander，JW，Prognostic factors affecting long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy［J］.Epilepsia，2000，41(2):338 －341.

［6］ ILAE Commission on Antiepileptic Drugs.Report of the ILAE Commission on Antiepileptic Drugs:Considerations on designing clinical trials to evaluate the place of new antiepileptic drugs in the treatment of newly diagnosed and chronic patients with epilepsy［J］.Epilepsia，1998，39(7):799 －803.

［7］ Bootsma HP，Ricker L，Diepman L，etal.Long-term effectsof levetiracetam and topiramate in clinical practice:A head-to-head comparison［J］.Seizure，2008，17(1):19 －26.

［8］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，Retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］.Seizure，2007，16(4):296 －304.

［9］ Graeme J.Sills，Linda J.Stephen，John Paul Leach，et al.Sodium valproate versus lamotrigine:A randomized comparison of efficacy，tolerability and effectson circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy［J］.Epilepsy Research ，2007，75(2 －3):122－129.

［10］ Deleu D，Aarons L，Ahmed IA，Estimation of population pharmacokinetic parameters of free-phenytoin in adult epileptic patients［J］.Arch.Med.Res，2005，36(1):49－53.

［11］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］，Seizure，2007，16(4):296 －304.

［12］ Ebru Arhan，Ayse Serdaroglu，et al.Drug treatment failures and effectivity in children with newly diagnosed epilepsy［J］.Seizure，2010，19(9):553 －557.

［13］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］.Seizure，2007，16(4):296 －304.

［14］ M.Nieto-Barrera，M.Brozmanova，A comparison ofmonotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patientswith newly diagnosed partial epilepsy［J］.Epilepsy Research，46(2001):145 － 155.

［15］ Linda J.Stephen，Graeme J.Sills，John Paul Leach，Sodium valproate versus lamotrigine:A randomized comparison of efficacy，tolerability and effectson circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy［J］.Epilepsy Research，2007，75(2 －3):122－129.

One year retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in patients with new ly diag-nosed epilepsy.

YANG Feng，CUIXiaoli，LIU Yangfeng，WANGYing，GAO Fei，JINGYunyun，KANGXiaogang，JIANG Wen.Department of Neurology，Xijing Hospital，169 Changle West Road，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China.Tel:029 －84774114.

Ob jective To assess the retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in Chinese patientswith newly diagnosed epilepsy.M ethods Hospital recordswere reviewed for284 patientswhowere newly diagnosed with epilepsy，or started on the first antiepileptic drug，and then monitored formore than 1 year.Results Of the 284 patients analyzed，themean age was 17.2 ±11.8 years at diagnosis.Most of the patients suffered from focal seizures including secondary generalized seizure(n:151，66.2%).96 patients(33.8%)were classified as having generalized seizure.Valproic acid(VPA;n:70，24.6%)，lamotrigine(LTG;n:59，20.7%)，carbamazepine(CBZ;n:56，19.7%)and oxcarbazepine(OXC;n:48，16.9%)were themost frequently first antiepileptic drugs.Overall，at1 year，retention rate was highestwith LTG(93.2%)，followed by OXC(72.9%)，VPA(65.7%)，TPM(65.7%)，CBZ(62.5%).The highest retention rate with LTG，which was significantly different from VPA(P=0.00027)，CBZ(P=0.00089)，TPM(P=0.018).There was no statistically significant different retention rate between LTG and OXC(P=0.08).And，no difference in retention rates was found among the other AEDs(P=0.315)in our patientswith newly diagnosed epilepsy.Conclusions In this study，LTG had highest retention rate.Comparing retention rates of first AEDs can provide useful insight into the first antiepileptic drug therapy in patients with newly diagnosed epilepsy.

Antiepileptic drugs Newly diagnosed epilepsy Retention rate

R742.1

A

☆教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(編號:NCET－07－0146)

* 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

E-mail:jiangwen@fmmu.edu.cn)

2011－01－05)

(責(zé)任編輯:李 立)

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