應(yīng)激反應(yīng)與相關(guān)神經(jīng)精神疾病的性別差異

阮玲娟 包愛民

應(yīng)激反應(yīng)與相關(guān)神經(jīng)精神疾病的性別差異

阮玲娟 包愛民*

應(yīng)激反應(yīng) 性別差異 性激素

機(jī)體在面對各種內(nèi)、外壞境變化時(shí)能夠做出相應(yīng)的調(diào)整，維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這種反應(yīng)被稱為應(yīng)激反應(yīng)［1］。下丘腦－垂體－ 腎上腺皮質(zhì) (Hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA)軸以及海馬、杏仁核、前額葉皮層等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)都參與了應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)［2］。HPA軸是應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)應(yīng)激源到達(dá)下丘腦的室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)時(shí)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)神經(jīng)元合成并釋放CRH到達(dá)腺垂體，刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)，ACTH隨血液循環(huán)而作用于腎上腺，促使腎上腺皮質(zhì)生產(chǎn)糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素能通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，調(diào)節(jié)下丘腦、海馬和其他邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，影響覺醒、認(rèn)知、情感等功能。當(dāng)HPA軸過度激活或激活時(shí)間過長時(shí)則會導(dǎo)致應(yīng)激功能紊亂，造成機(jī)體損傷、疾病甚至死亡。應(yīng)激功能紊亂已被證明是一些神經(jīng)精神性疾病例如抑郁癥，阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)、焦慮癥等的重要發(fā)病因素。值得注意的是，應(yīng)激反應(yīng)存在著明顯的性別差異，并可能是相關(guān)神經(jīng)精神性疾病性別差異的基礎(chǔ)［3］。本文將對這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異

1.1 HPA軸活性的性別差異 在某些急性應(yīng)激，如二氧化碳或冷加壓應(yīng)激反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，女性唾液皮質(zhì)醇水平升高的幅度大于男性［4－5］，提示在應(yīng)激反應(yīng)中女性HPA軸的敏感性高于男性。但是Young等［6］的研究則發(fā)現(xiàn)，給予特里爾社會應(yīng)激測試(Trier Social Stress Test，TSST)應(yīng)激實(shí)驗(yàn)后，男性和女性血漿中ACTH水平在均有升高，而男性升高得更為顯著。為了排除女性月經(jīng)周期性激素水平的波動(dòng)對應(yīng)激反應(yīng)中皮質(zhì)醇分泌的可能影響，Childs等［7］在月經(jīng)周期的不同階段更為細(xì)致地研究了TSST應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異，發(fā)現(xiàn)男性血漿和唾液皮質(zhì)醇水平升高的程度大于女性月經(jīng)周期不同階段的水平。這些結(jié)果提示，應(yīng)激對于HPA軸活性的影響存在性別差異并和應(yīng)激種類相關(guān)?？傮w而言，生理性應(yīng)激(如二氧化碳刺激等)通常導(dǎo)致女性HPA軸的敏感性顯著升高，而心理性應(yīng)激(如TSST實(shí)驗(yàn)等)對于男性HPA軸活性的影響更為明顯［8］。

1.2 行為學(xué)反應(yīng)的性別差異 在長期進(jìn)化的影響下，不同性別的個(gè)體采用不同的策略應(yīng)對應(yīng)激情境:男性更易進(jìn)行直接身體性攻擊，謀殺、性侵犯等犯罪率遠(yuǎn)高于女性;而女性傾向于間接攻擊方式，如散播被攻擊對象的謠言、辱罵對象等來應(yīng)對不利的應(yīng)激或?qū)κ郑?］。此外，應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異還廣泛體現(xiàn)于認(rèn)知、情感調(diào)節(jié)等行為學(xué)表現(xiàn)中。

男性在急性冷加壓應(yīng)激后記憶能力增強(qiáng)，而女性在相同應(yīng)激條件下的記憶功能卻沒有受到顯著影響［9］。動(dòng)物研究中同樣發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠接受急性尾部電擊后在延遲性和追蹤性眨眼條件反射學(xué)習(xí)任務(wù)的習(xí)得率增加，雌性大鼠與非應(yīng)激對照組相比，任務(wù)習(xí)得率反而降低［10］。值得注意的是，眨眼條件反射任務(wù)是個(gè)體回避傷害性刺激的被動(dòng)學(xué)習(xí)過程，當(dāng)采用無潛在傷害性的任務(wù)，如在探究新異環(huán)境的Y型迷宮測試中，束縛應(yīng)激使得雌性大鼠空間記憶能力增強(qiáng)而雄鼠則明顯減弱［11］。

慢性應(yīng)激對于認(rèn)知功能的影響在人體生理研究中難以開展，因此常用大鼠作為研究對象。這些研究得到了較為一致的結(jié)果，例如雄鼠在慢性束縛應(yīng)激后記憶功能總體表現(xiàn)降低，雌鼠卻未受顯著影響，甚至記憶力提高［8］。

盡管未接受應(yīng)激刺激的成年雄鼠的焦慮程度高于雌鼠［12］，但是在慢性束縛應(yīng)激后雄鼠的焦慮反應(yīng)顯著緩解，而雌鼠的焦慮樣反應(yīng)增加［12］。值得注意的是，這種應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異具有年齡依賴性。正常老年雌鼠在曠場試驗(yàn)中的焦慮樣反應(yīng)隨著年齡的增長而增加，慢性束縛應(yīng)激可以部分緩解焦慮樣行為;而雄鼠伴隨年齡增長其焦慮樣反應(yīng)與同年齡雌鼠相比逐漸降低，慢性束縛應(yīng)激促進(jìn)老年雄鼠的焦慮樣反應(yīng)［13］。由于雌激素具有改善焦慮癥狀的作用，生理狀態(tài)下大鼠的上述年齡相關(guān)的行為學(xué)性別特異可能與雌激素水平變化相關(guān)，然而應(yīng)激反應(yīng)對于不同年齡大鼠焦慮反應(yīng)的影響機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

在情感應(yīng)激方面，與男性相比，女性對于生活應(yīng)激事件的主觀體驗(yàn)更為不適，情緒反應(yīng)更加明顯。Kelly等［14］給予健康受試者TSST應(yīng)激后進(jìn)行視覺類比量表(Visual Analogue Rating Scales)和心境狀態(tài)問卷(Profile of Mood States)測試，結(jié)果顯示女性表現(xiàn)得更為膽怯、易怒以及思維混亂。在相同應(yīng)激條件下女性表現(xiàn)出更明顯的負(fù)性主觀體驗(yàn)，并可能是女性的情感性疾病易感性增高的重要基礎(chǔ)。

1.3 腦組織形態(tài)學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)的性別差異 海馬、皮層、杏仁核等邊緣系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)對認(rèn)知、空間定位、物體再認(rèn)起重要作用的區(qū)域，而突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。應(yīng)激可以導(dǎo)致神經(jīng)元突觸可塑性的改變，表現(xiàn)在神經(jīng)元樹突棘密度、長度和形態(tài)等變化，這些變化和應(yīng)激反應(yīng)時(shí)間、行為學(xué)表現(xiàn)密切相關(guān)。雄鼠在急性應(yīng)激反應(yīng)中海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的樹突棘密度增加［15］，可能是其學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)的機(jī)制之一;而雄性大鼠在慢性持續(xù)性應(yīng)激時(shí)海馬CA3區(qū)椎體細(xì)胞頂端樹突出現(xiàn)萎縮［16］、皮層頂端樹突數(shù)目和長度減少［17］則和其認(rèn)知能力的減退密切相關(guān)。另一方面，雌鼠的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元初級樹突棘密度在急性應(yīng)激后減小［15］，而在慢性應(yīng)激中，海馬CA3區(qū)椎體細(xì)胞頂端樹突無顯著形態(tài)改變［16］，皮層頂端樹突數(shù)目和長度甚至略有增加［17］。以上證據(jù)顯示應(yīng)激可以誘導(dǎo)海馬和皮層特定區(qū)域神經(jīng)元突觸可塑性的性別特異性改變，進(jìn)而使不同性別個(gè)體產(chǎn)生認(rèn)知相關(guān)的不同改變。

在腦內(nèi)，對于認(rèn)知和情感調(diào)節(jié)起重要作用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其絕對水平和活性在應(yīng)激反應(yīng)中不僅呈現(xiàn)性別差異性而且呈現(xiàn)腦區(qū)特異性改變。研究報(bào)道，雄鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層和杏仁核在慢性應(yīng)激后出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元活性顯著降低，而雌鼠缺乏這些改變［18］。但是在富含糖皮質(zhì)激素受體的海馬CA3區(qū)，雌鼠去甲腎上腺素能和5－羥色胺能神經(jīng)元活性增加，而雄鼠則出現(xiàn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量增加［18］。人體研究數(shù)據(jù)也支持這一觀點(diǎn)。Buchanan等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，在具有內(nèi)側(cè)前額葉皮層不同程度損傷的個(gè)體接受TSST應(yīng)激后，僅僅在男性中表現(xiàn)出皮層損傷體積和血漿皮質(zhì)醇水平的負(fù)相關(guān)。不同性別個(gè)體以不同的主要功能腦區(qū)參與應(yīng)激反應(yīng)，其所采用的策略和應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)果必將呈現(xiàn)性別差異，這可能是長期進(jìn)化過程所造成的結(jié)果［3］。應(yīng)該在研究中注意加以甄別。

綜上所述，在應(yīng)激反應(yīng)過程中，HPA軸活性、腦組織形態(tài)學(xué)和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平、行為學(xué)等方面都發(fā)生著性別特異性的改變，這種性別差異與應(yīng)激反應(yīng)的種類和強(qiáng)度有關(guān)。

2 應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性神經(jīng)精神疾病中的性別差異

2.1 抑郁癥的性別差異 育齡期女性重型抑郁癥的發(fā)生率是男性的2倍，與女性外周性激素水平的波動(dòng)密切相關(guān)。應(yīng)激經(jīng)歷對于抑郁癥的發(fā)病起重要作用，HPA軸的過度激活被認(rèn)為可能是抑郁癥癥候群的神經(jīng)生物學(xué)“最后共同通路”(the Final Common Pathway)［2－3］。

個(gè)體早期的負(fù)性生活事件(例如兒童期虐待或忽視)可以造成HPA軸活性持續(xù)性升高，對于應(yīng)激源的敏感性增加，并導(dǎo)致成年后對抑郁癥的易感性增加［20］。Bradley等［21］報(bào)道，結(jié)合1型CRH受體(CRHR1)基因多態(tài)性和早期生活壓力結(jié)合有助于預(yù)測成年期抑郁癥發(fā)病。在經(jīng)歷過兒童期創(chuàng)傷的個(gè)體中，男性若攜帶CRHR1基因rs110402多態(tài)性位點(diǎn)為A－A單倍型則抑郁癥發(fā)病率降低，而女性攜帶同樣的基因型并不出現(xiàn)類似保護(hù)樣作用［20］。此外，攜帶該A等位基因(A－A或A－G單倍型)并有過兒童期虐待經(jīng)歷的男性在地塞米松/CRH試驗(yàn)中表現(xiàn)皮質(zhì)醇受抑［20］，而女性缺乏這種反應(yīng)。這些結(jié)果提示，rs110402基因多態(tài)性可能通過CRH依賴性神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)而降低經(jīng)歷過兒童期創(chuàng)傷的男性個(gè)體的抑郁癥發(fā)病傾向。此外，CRH受體基因多態(tài)性和CRH表達(dá)的性別差異改變了個(gè)體對早期應(yīng)激的敏感性，這可能是女性抑郁癥高發(fā)的一個(gè)重要原因:Desbonnet等［22］通過母愛剝奪大鼠抑郁癥模型來模擬個(gè)體早期不利生活事件，并在成年期給予急性應(yīng)激以觀察下丘腦PVN內(nèi)CRH水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠CRH免疫陽性細(xì)胞表達(dá)增加，雄性大鼠則無明顯變化。

家庭、社交等問題誘導(dǎo)的慢性壞境應(yīng)激因素也是抑郁癥發(fā)病危險(xiǎn)因子。在這些應(yīng)激情境下，男女性均能產(chǎn)生抑郁樣反應(yīng)。但是，對于不同應(yīng)激源男女的應(yīng)激敏感性不同［23］。例如，離婚或工作相關(guān)問題更容易在男性引發(fā)抑郁情緒，而女性則對鄰近的社交網(wǎng)絡(luò)(Proximal Social Network)應(yīng)激事件，例如與人發(fā)生矛盾、嚴(yán)重疾病、親人或朋友死亡等更為敏感［23］。這種應(yīng)激事件相關(guān)敏感性的性別差異對于抑郁癥性別特異性的預(yù)防和個(gè)體化治療具有重要提示作用。

2.2 阿爾茨海默病的性別差異

AD是一種常見的以老年期進(jìn)行性癡呆為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。女性更年期后雌激素水平急劇下降可能是女性AD發(fā)病率高于男性的重要原因，雌激素替代治療也曾被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療女性AD。但是，近年來，也有一些研究對于將雌激素作為AD發(fā)病的性別差異基礎(chǔ)提出異議［2］。

研究認(rèn)為，AD與長期的生活應(yīng)激事件密切相關(guān)，早年不利應(yīng)激不適的個(gè)體更容易在老年期罹患AD，病程進(jìn)展也更為迅速。神經(jīng)元外β－淀粉樣蛋白(β－amyloid Protein，Aβ)聚集形成老年斑以及tau蛋白的異常磷酸化是AD最典型的病理特征。AD動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在AD病理改變出現(xiàn)前給予慢性束縛應(yīng)激可以導(dǎo)致雌性5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)毒性Aβ42含量增加，老年斑覆蓋區(qū)域增大并引發(fā)AD相關(guān)癥狀，這種刺激對雄性模型小鼠則無顯著影響［24］。因此，研究者推測女性海馬對于應(yīng)激反應(yīng)的敏感性可能是女性AD高發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。此外，應(yīng)激還可誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化［25］，膽堿能神經(jīng)元生產(chǎn)地－Meynert基底核，高度磷酸化tau蛋白的含量在AD女性明顯高于AD男性［26］。因此，在AD發(fā)病過程中，不同腦區(qū)對于應(yīng)激易感性的性別差異是AD腦區(qū)病理改變性別特異性的重要基礎(chǔ)。

3 小結(jié)

生物體在應(yīng)激反應(yīng)中存在著性別差異，在相關(guān)研究中應(yīng)注意區(qū)別動(dòng)物種類、年齡、應(yīng)激反應(yīng)類型、持續(xù)時(shí)間、行為學(xué)檢測參數(shù)等對于結(jié)果的影響，在闡釋研究結(jié)果時(shí)也需限定范圍。盡管具體應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異及其機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明，但這些性別差異的存在是應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)精神疾病中性別差異的生物學(xué)基礎(chǔ)。深入了解大腦在應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異及其調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于我們在相關(guān)神經(jīng)精神疾病的研究中尋找性別特異性防治策略和藥物靶點(diǎn)。

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* 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系(杭州310058)

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R363 (

2010－11－09)

A (責(zé)任編輯:曹莉萍)

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