腦深部電刺激術治療帕金森病患者及手術靶點的選擇☆

王軍 張旺明

腦深部電刺激術治療帕金森病患者及手術靶點的選擇☆

王軍*張旺明*

腦深部電刺激 帕金森病 靶點

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種年齡相關的、慢性中樞神經(jīng)退行性疾病［1］。該病在各年齡段均可發(fā)病，多見于50歲以上人群，世界人口患病率約為1%。2005年對北京，上海和西安三地的調(diào)查顯示，我國的老年(＞50歲)PD患病率為1.7%，較上世紀有所提高，而歐洲的患病率早在上世紀就已達1.6%［2－3］。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)是通過立體定向手術，將刺激電極植入腦深部特定神經(jīng)核團，對核團進行慢性刺激，調(diào)節(jié)引起癥狀的異常電活動，從而消除或改善病人癥狀，以達到臨床治療目的［4］。DBS以其創(chuàng)傷小，可控性好，可逆性和副作用少，已取代核團毀損術成為外科治療帕金森病的最佳手段，尤其對左旋多巴(L－DOPA)誘發(fā)的異動癥，DBS能達到顯著臨床效果［5－6］。但是，PD發(fā)病機制仍未完全清楚，DBS作用原理不明，進而在實施DBS時，對患者的選擇，具體靶點的選擇以及療效評價尚缺乏統(tǒng)一認識。本文結合最新相關臨床進展，對此加以綜述。

1 患者的選擇

PD的治療，各個國家、地區(qū)的相關醫(yī)療機構都有自己的臨床治療指南，但具體操作性臨床路徑有所差異。在疾病早期階段，藥物治療對PD癥狀有緩解，隨著病程進展療效顯著下降，伴異動癥出現(xiàn)的患者最適合接受外科治療，主要是指DBS，而非核團毀損術。早期PD的運動癥狀和非運動癥狀多采取包括藥物和手術在內(nèi)的綜合治療，其中，藥物治療作為首選，而以DBS為代表的外科手術只是藥物療法的一種有效補充手段［7］。近年臨床研究表明，DBS對靜止性震顫、肌肉僵直、運動遲緩和異動癥的療效最為顯著［8］。合理選擇病人，針對相應靶點，采取適當?shù)恼{(diào)控參數(shù)，DBS可取得比最佳藥物治療更好的臨床療效［9］。在神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)生，影像診斷專家及康復、護理人員組成的DBS醫(yī)療小組的認真評估后，目前傾向于認為，下列情況采取DBS較為合適:①對L－DOPA反應性好(＞30%)、伴癥狀波動(“開 －關”現(xiàn)象)的原發(fā)性PD患者可從DBS中獲得更多好處;②藥物治療曾一度控制病情，但藥物療效逐漸下降或出現(xiàn)運動并發(fā)癥如異動癥，或無法耐受抗帕金森病藥物副作用的患者可為考慮對象;③病程相對較短(仍需5年以上)、估計手術難度相對較小的患者，但手術難度并不是決定是否進行DBS治療的主要因素;④患者年齡不宜超過70歲［10］。相反，伴重度癡呆、精神病癥狀的或晚期重度PD，一般狀況差，不能耐受手術或有手術禁忌證的患者均不宜考慮手術治療。據(jù)此推算，約10%～20%可從DBS中獲得療效，我國至少有170萬例PD患者［11］，這就意味著17萬至34萬中國PD患者最為適合接受DBS。但是從1998年國內(nèi)首次開展DBS治療PD，到2009年見諸報道的總DBS數(shù)僅1，200余例［12］?？梢?，我國絕大多數(shù)適合接受DBS的PD患者，尚未直接受益于科技進步帶來的好處。盡管病程、病情和年齡等是衡量患者是否符合條件的決定性因素，但這種影響又是相對的。Weave［13］的大規(guī)模RCT研究顯示:至少在術后半年內(nèi)，與接受最佳藥物治療組相比，接受DBS手術組可獲得更長的無運動障礙困擾時間(最佳藥物組與DBS組分別為:3.7h/d，5.4h/d);另外，DBS手術組的運動功能，生活質(zhì)量也都有顯著改善;除可耐受的相關并發(fā)癥增加外，這種獲益與年齡的關系較小。但是，神經(jīng)認知功能較藥物治療組有所下降，且各種改善會隨著時間而減弱。因此，在患者的選擇上，還有待進一步研究。

2 靶點選擇

早在PD核團毀損術時期，針對患者不同臨床癥狀，神經(jīng)外科醫(yī)生就會選擇性地毀損相應核團;如今，DBS醫(yī)療小組對核團的選擇，有更嚴格的標準［14］。常用的靶點有:(subthalamic nucleus，STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(globus pallidus internus，GPi)［15－16］，另外，也有不少學者采用丘腦腹內(nèi)側(cè)核(ventral medial nucleus，Vim)［17－18］、腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)［19－21］等，不斷開拓DBS治療PD的臨床領域。相關文獻總結見表1。

2.1 電刺激丘腦底核 經(jīng)典的高頻電刺激STN，開啟了PD治療的新時代，其適應證是患者對L－DOPA反應良好，同時合并癥狀波動(“開 －關”現(xiàn)象)、異動癥［22］。通過 STN－DBS高頻脈沖刺激可以降低STN的過度激活，抑制從STN到其他靶點投射的谷氨酸能神經(jīng)纖維的活性，降低興奮性神經(jīng)元的過度激活，從而，可能具有神經(jīng)保護、減緩PD病程進展的作用［23］。STN－DBS能很好的控制PD癥狀［24］:“關期的運動不能、肌肉僵直、步態(tài)不穩(wěn)、姿勢平衡性和肌張力障礙等均有改善;“開”期的異動癥有改善、L－DOPA用量可明顯降低。除語言方面外，“關”期的運動功能障礙大部分能得到不同程度的恢復;相反，術后“開”期，只有異動癥得到了好轉(zhuǎn)。盡管“關”期的運動不能、語言、姿勢穩(wěn)定性及凍結步態(tài)有所改善，但是臨床療效會隨著病程的進展而下降。L－DOPA劑量，藥物誘導的異動癥的時程、程度都有所緩解，故STN－DBS在PD外科治療的地位已得到公認。目前，多數(shù)學者贊成STN作為DBS的首選靶點。國內(nèi)用DBS治療PD的靶點95%都是STN［25］。但必須意識到，STN－DBS對認知功能并沒有明顯療效，且存在一定的潛在手術風險和并發(fā)癥［26］。

表1 DBS常用靶核團

2.2 電刺激蒼白球內(nèi)側(cè)部 與STN相似，電刺激GPi對L－DOPA導致的運動障礙有效，患者能良好耐受，且對言語和神經(jīng)、心理功能方面無明顯損害。但是，GPi－DBS對于運動遲緩的改善不如刺激STN明顯，且不會降低L－DOPA劑量;對認知功能和行為并發(fā)癥，只有同時刺激STN和GPi才有效［27］?？傮w而言，刺激STN的療效要優(yōu)于GPi，尤其在對癥狀控制的全面性和顯著降低L－DOPA用量等方面。但是，尚缺乏長期大規(guī)模的RCT證據(jù)。

2.3 其他 理論上，對于持續(xù)性靜止震顫的PD患者，最佳靶點莫過于Vim，它曾被認為是治療靜止震顫的最有效刺激部位，因為刺激Vim可以持續(xù)抑制PD震顫。Vim－DBS可部分改善PD患者的對側(cè)肢體的肌肉僵直和L－DOPA誘發(fā)的運動障礙，使患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。事實上，多項研究表明Vim－DBS對長期使用L－DOPA的“關”期肌肉僵直無改善，對運動不能也無效，不能改變PD患者的步態(tài)，但刺激Vim可增加姿勢的穩(wěn)定性［28］。一方面，STN－DBS的療效亦能明顯改善以上癥狀，效果并不比Vim差。另一方面，在病程早期階段，僅表現(xiàn)為震顫的PD患者最終隨著病情的進展會出現(xiàn)僵直和運動障礙，故應考慮STNDBS，即使是震顫為主的PD患者。有學者指出:一側(cè)的Vim或GPi手術失敗后，還可使用雙側(cè)的STN－DBS加以補救，統(tǒng)一PD評分量表(united Parkinson's disease rating scale，UPDRS)運動評分仍能下降60%。然而，對一些原發(fā)性PD患者的步態(tài)不穩(wěn)、姿勢障礙等軸性癥狀，無論是STN－DBS、GPi－DBS，還是藥物治療的臨床療效都不理想。甚至有報道，STN－DBS可能會誘發(fā)“開”期凍結步態(tài)、加重姿勢失衡。低頻刺激PPN，可能通過非多巴胺能通路，減輕這些癥狀，改善步態(tài)障礙，提高姿勢平衡性，從而提高病人的生活質(zhì)量［29－30］。

面對具體患者時，臨床醫(yī)師對以上提及的臨床試驗結果必須持謹慎態(tài)度——盡管這些研究大都設計巧妙，但大部分臨床研究都是在單一中心進行的，難免病例數(shù)相對較小，存在偏倚的可能，且難以真正滿足隨機、對照、雙盲的實驗設計原則。另外，人們普遍接受DBS的歷史有限，故近些年才開始大規(guī)模地開展DBS，直接導致多數(shù)臨床實驗的隨訪時間有限，難以得到更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。但是，臨床實踐還是以STN為首選靶點，當遇到特殊病例時，或已接受STN－DBS，外科醫(yī)生才會考慮輔以其他靶點，如 GPi，PPN。

3 小結與展望

在現(xiàn)有靶點的前提下，合理選擇患者，DBS已經(jīng)可以改善大部分PD患者的運動癥狀，尤其是對于震顫的治療;至于姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙等PD軸性癥狀，雖然低頻電刺激PPN已經(jīng)取得實驗性成果，但長期療效尚不確定，仍需要進一步研究。DBS對PD患者認知功能、人格方面的影響，仍不清楚。一方面，需要通過動物實驗，結合大規(guī)模臨床試驗，明確DBS的作用機制，才有可能進一步完善已知靶點刺激方式，獲得更持久、穩(wěn)定的臨床療效;另一方面，隨著DBS的普遍開展，新問題不斷涌現(xiàn)，如STNDBS術后的凍結步態(tài)、姿勢障礙，要求不斷發(fā)現(xiàn)新的理想靶點。此外，臨床應用上，與歐美發(fā)達國家的發(fā)展仍存較大差距，主要表現(xiàn)為醫(yī)院之間手術水平相差甚遠，缺乏系統(tǒng)性的臨床研究，開展區(qū)域局限，主要集中在沿海發(fā)達地區(qū)。雖然，技術難關、經(jīng)濟問題可能占據(jù)主導作用，但這不足以解釋所有問題，也可能是，大部分PD患者對DBS還很陌生，相關臨床科室的同行對DBS重視程度有待提高。

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☆國家自然科學基金資助項目(30872662)，廣東省科技計劃引導項目(2008A03102010)

* 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院神經(jīng)外科，南方醫(yī)科大學廣東省神經(jīng)外科研究所，廣東省腦功能修復與再生重點實驗室(廣州510282)

E－mail:zj_brain@yahoo.com.cn)

R742.5 (

2011－03－07)

A (責任編輯:甘章平)

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