α-氨基酸-N-羧基內(nèi)酸酐（NCAs）合成工藝研究進(jìn)展

張 華 濮發(fā)祥 翁意意

（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.浙江英特藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 杭州 318020；3.浙江利民化工有限公司，浙江 遂昌 323303）

0 引言

α-氨基酸N-羧基內(nèi)酸酐（α-amino acid N-carboxyanhydride簡(jiǎn)稱α-NCAs）是Hermann Leuchs［1］在1906年發(fā)現(xiàn)的一類環(huán)狀化合物，被認(rèn)為是一類帶有活性的羰基基團(tuán)同時(shí)氨基又被保護(hù)的氨基酸衍生物。NCAs具有活潑的羧酸基團(tuán)，可以與親核試劑反應(yīng)形成酯類、多肽類化合物等。多年來(lái)NCAs被用于多肽以及農(nóng)藥的工業(yè)化生產(chǎn)［2-3］。

第一個(gè)α-氨基酸NCA衍生物（1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2，5-二酮）是由N-（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除一分子的氯乙烷得到［1］。該方法的主要缺點(diǎn)是相對(duì)成環(huán)溫度較高，易分解，在以后的幾十年里，NCAs的合成方法得到了不斷地改進(jìn)。

1 以PBr3為環(huán)合試劑

Ben-Ishai等人采用N-烷氧羰基-α-氨基酸為原料，PBr3為試劑合成NCAs（Scheme 1）［4］。該反應(yīng)生成的中間體N-烷氧羰基-α-氨基酸酰溴比相應(yīng)的氯代物更容易生成環(huán)合產(chǎn)物NCA，因此該方法相對(duì)而言，反應(yīng)溫度較低，反應(yīng)時(shí)間較短，一般室溫即可發(fā)生環(huán)合反應(yīng)。但由于PBr3對(duì)環(huán)境污染大，所以該方法沒(méi)在工業(yè)上得到廣泛的應(yīng)用。

Scheme 1

2 以NO/O2為環(huán)合試劑

Vayaboury［5］等人報(bào)道了以氨基酸為原料，經(jīng)過(guò)HNCO氨甲?；cNO/O2亞硝化兩步反應(yīng)后得到NCA化合物的合成路線，亞硝化反應(yīng)的單步收率在65％～82％（Scheme 2）。

Collet［6］等人提出了采用NO/O2與N-氨甲?；被幔∟CAA）反應(yīng)生產(chǎn)NCA衍生物的反應(yīng)機(jī)理分為兩步（Scheme 3）：首先N-氨甲?；被崤cNO/O2反應(yīng)生成中間體亞硝基脲，隨后分解出N2與H2O，最終環(huán)合形成α-氨基酸NCA衍生物。文章指出反應(yīng)除了可以在飽和有機(jī)溶劑（CH3CN-H2O）中反應(yīng)外，還可以在氦氣的存在下，固體原料N-氨甲?；被嶂苯优c氣體NO/O2進(jìn)行反應(yīng)。但由于反應(yīng)會(huì)生成較危險(xiǎn)易爆的中間體亞硝基脲所以該反應(yīng)在工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用中存在一定的缺點(diǎn)。

Scheme 2

Scheme 3

3 以N，N’-羰基二咪唑?yàn)榄h(huán)合試劑

美國(guó)專利［7］報(bào)道了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（S）-1-（N-（1-（乙氧羰基）-3-苯丙基）-L-丙氨?；?L-脯氨酸的合成方法（Scheme 4）：以N-［1-（S）-乙氧羰基-3-苯丙基］-L-丙氨酸為原料，先與N，N’-羰基二咪唑在低溫下（-5℃～0℃）反應(yīng)生成NCAs，之后再與L-脯氨酸反應(yīng)生成最終產(chǎn)物，總收率為83％。

Scheme 4

4 以光氣為環(huán)合試劑

最簡(jiǎn)單和使用最廣泛的NCAs制備方法是四氫呋喃為溶劑氨基酸直接與大量的光氣（COCl2）反應(yīng)［8］，反應(yīng)機(jī)理包含N-氯甲酰氨基酸中間物的形成。L-谷氨酸-1-甲酯溶于THF后，將25％濃度的光氣甲苯溶液滴入，在45℃下攪拌6h，得到NCAs，最終收率88％。光氣法制備NCAs采取鼓泡法將光氣通入體系中或以光氣的甲苯溶液與體系進(jìn)行反應(yīng)，但該方法采用的光氣為有毒氣體，在運(yùn)輸和儲(chǔ)存中都存在著較大的危險(xiǎn)（Scheme 5）。

Scheme 5

5 以三光氣為環(huán)合試劑

為光氣，雙光氣等酰氯化試劑的替代物，雙（三氯甲基）碳酸酯（簡(jiǎn)稱"三光氣"）有著操作簡(jiǎn)單，運(yùn)輸方便，對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)［9-10］。由于三光氣是一種晶體，能被安全地處理和儲(chǔ)存，在實(shí)驗(yàn)中能定量地加入，使得該物質(zhì)越來(lái)越多地被代替光氣制備NCAs。該反應(yīng)將BTC溶于有機(jī)溶劑四氫呋喃中，與D-纈氨酸在45℃～50℃反應(yīng)，得到的NCA衍生物收率達(dá)到99％（Scheme 6）［11］。

Scheme 6

6 結(jié)論

NACs開(kāi)環(huán)聚合是合成高分子量多肽的一種最有效最簡(jiǎn)便的方法，反應(yīng)試劑簡(jiǎn)單、速度快、產(chǎn)率高、無(wú)消旋作用，可用于制備各種類型的多肽，所以目前NCAs的合成方法備受關(guān)注。

從目前來(lái)看，以雙（三氯甲基）碳酸酯（簡(jiǎn)稱"三光氣"）為試劑與氨基酸反應(yīng)對(duì)制備帶有脂肪族側(cè)鏈氨基酸的NCAs比較有效。但由于氨基酸和NCAs在大部分溶劑中溶解度較低，而且NCAs暴露在空氣中極易潮解，所以目前選擇合適的反應(yīng)溶劑以及選擇合適的儲(chǔ)存條件是NCAs合成中亟待解決的問(wèn)題。

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