生物節(jié)律與合理用藥

楊金有

【摘要】 目的 解析人體生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)的關(guān)系,為臨床選擇最佳給藥時(shí)間提供參考。方法 參考有關(guān)文獻(xiàn)和資料,結(jié)合臨床用藥,進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果 依據(jù)人體的生物節(jié)律性,藥物具有最佳的服藥時(shí)間。結(jié)論 臨床用藥應(yīng)按照人體的生物節(jié)律和藥物的作用時(shí)辰選擇最佳的給藥時(shí)間、給藥方案,不僅可以提高療效,減少藥物的用量,還可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】合理用藥;用藥時(shí)間;時(shí)辰藥理

The Clinical Rational Use of Drugs And Time Pharmacology

YANG Jinyou.The Fourth peoples Hospital of Yun Nan kai yuan Honghe,Kaiyuan 661600,China

【Abstract】 Objective To discuss the relationship between human biological rhythm and Time Pharmacology to guide the choice of optimal medication time in clinic.Methods An analysis and summary was performed based on clinical medication with the pertinent literature as reference.Results According to the human biological rhythm,the medicine has optimal administration time.Conclusion The medicine must be given at an optimal time in optimal dosage regimen according to the biological rhythm of human body and the Time Pharmacology so as to improve the curative efficacy meanwhile reducing dosage as well as the incidence of adverse drug effects.

【Key words】Rational use of drugs; Medication time; Time Pharmacology

時(shí)辰藥理學(xué)是研究藥物與人體生物周期性相互關(guān)系的科學(xué)。人和其他生物一樣,存在著有規(guī)律地循環(huán)往復(fù)的周期性運(yùn)動(dòng),即生物節(jié)律。當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)生效應(yīng),取決于藥物的吸收與分布和代謝的情況。影響藥物吸收和分布除了藥物的理化性質(zhì),首過效應(yīng)和吸收環(huán)境;血漿蛋白的結(jié)合能力,局部器官的血流量;細(xì)胞膜屏障(血腦屏障,胎盤屏障);體液pH值與藥物的解離度等因素外,用藥的時(shí)辰對藥物能否充分發(fā)揮其效率,也有很大的影響。正常人的體溫、血壓、心率、尿量、基礎(chǔ)代謝以及激素的分泌,血糖的濃度都是呈規(guī)律性節(jié)律變化的,這種變化會(huì)直接影響藥物的吸收,分布和代謝以及消除和降低藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)和毒副作用?？梢?生理上的時(shí)辰變化對臨床用藥的療效是有直接影響的。按時(shí)辰藥理學(xué)用藥,可最大限度的發(fā)揮藥物效應(yīng)和避免更多的藥物毒副作用,給臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 腎上腺皮質(zhì)激素類藥

人體的激素分泌有明顯的晝夜節(jié)律性,上午垂體系統(tǒng)對人體的內(nèi)分泌功能影響最小,早晨7~8時(shí)是人體激素分泌的高峰期。經(jīng)多年臨床用藥觀察及統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),每天早晨7~8時(shí)把腎上腺皮質(zhì)激素全日量1次給藥,其療效明顯優(yōu)于每天分次給藥,且對長期用藥者突然停用發(fā)生停藥危象的可能性降到最低,故必須長期使用腎上腺皮質(zhì)激素的患者,宜采用早晨1次給藥或隔天早晨1次給藥,不但可使藥物的不良反應(yīng)和停藥后的毒副反應(yīng)的發(fā)生率降到最低,且可獲得最佳療效[1]。需長期應(yīng)用長效腎上腺皮質(zhì)激素(如:地塞米松、倍他米松等)者,也可采用隔日療法,即將2 d的總量于1日早7~8時(shí)頓服,其優(yōu)越性十分明顯。在腎上腺皮質(zhì)激素分泌低谷期(夜間12時(shí)左右),給予大劑量腎上腺皮質(zhì)激素,可將治療“腎上腺性征異常癥”的療效提高1倍,同時(shí)不良反應(yīng)降到最低。

2 降糖藥

糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的晝夜節(jié)律,糖尿病患者在凌晨4時(shí)對胰島素注射液最敏感,降血糖作用最強(qiáng),此時(shí)給予較低劑量降糖藥即可獲得滿意療效,但因時(shí)間關(guān)系,幾乎沒有人凌晨4時(shí)注射胰島素。人體在進(jìn)食后1 h左右體內(nèi)血糖濃度可達(dá)高峰,3 h后血糖濃度逐漸趨于正常。因此,一般認(rèn)為餐前15~30 min注射胰島素效果較好,但也應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況有所改變;口服降糖藥常規(guī)飯前或飯后半小時(shí)服用;如患者餐前血糖高,那么用藥和用餐時(shí)間間隔應(yīng)相對延長,若餐前血糖低(不至于低血糖),注射后則應(yīng)盡快用餐。而需晚餐前常規(guī)注射低精白胰島素的1型糖尿病患者,最好推遲到睡前用藥,這樣可避免夜間低血糖和早晨空腹高血糖現(xiàn)象[2,3]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),早餐前服用小劑量格列苯脲25 mg比早餐中服75 mg療效提高80%[4]。再如格列美脲需在早餐前或第一次就餐時(shí)服用,阿卡波糖的要求更為嚴(yán)格,應(yīng)隨第1~2口飯吞服,目的是減少胃腸道刺激,增加其耐受性。而羅格列酮與以上藥物不同,進(jìn)餐與藥物吸收和代謝無明顯相關(guān)性,因此可在餐后服用,但限制在0.5~1.0 h之內(nèi),這就是說給藥時(shí)間與藥物本身的理化特性和藥理作用特點(diǎn)密切相關(guān)[5]。

3 抗高血壓藥

人體血壓在一天24 h中有一定的變化規(guī)律,大多呈“兩峰一谷”的長柄“勺型”狀態(tài)波動(dòng),即9~11時(shí)、16~18時(shí)最高,從18時(shí)起開始緩慢下降,至次日凌晨2~3時(shí)最低,尤其是老年高血壓患者,這種“兩峰一谷”的波動(dòng)節(jié)律更為明顯,所以,高血壓患者最好能在血壓自然升高的2個(gè)高峰前半小時(shí)用藥為宜,使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的兩個(gè)高峰期吻合,產(chǎn)生最好的降壓效果。服1次/d的抗高血壓控釋制劑在早上7時(shí)左右給藥為好。輕度高血壓患者切忌在夜晚臨睡前服藥,中、重度患者睡前也只能服白天劑量的l/3,因?yàn)槿怂笱獕合鄬档?、血流緩慢及血液的黏度增?而降壓藥會(huì)促使血壓進(jìn)一步降低,極易造成部分有腦動(dòng)脈硬化的患者形成腦血栓發(fā)生意外[6]。近年來隨著對高血壓監(jiān)測手段的不斷提高,人們發(fā)現(xiàn)血壓正常晝夜節(jié)律消失的患者(夜間血壓不降低)即“非勺型者”引起的靶器官損害更嚴(yán)重,對于這類高血壓患者,晨間給藥,夜間血藥濃度降低,降壓作用逐漸減弱,不利于控制非勺型高血壓的夜間血壓。因此在不影響整體療效的同時(shí),應(yīng)考慮非勺型高血壓的特點(diǎn),調(diào)整給藥時(shí)間,在午后或睡前服藥不僅能平穩(wěn)降壓,而且能改變血壓的晝夜節(jié)律,對機(jī)體也起到有效的保護(hù)作用[7,8]。

4 抗心絞痛藥

不穩(wěn)定型心絞痛以7~12時(shí)為發(fā)作高峰期,是由上午血中兒茶酚胺濃度最高、血小板聚集力最強(qiáng)等多種因素相互作用誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣所致,且體內(nèi)藥物經(jīng)過一夜代謝后,已超過藥物半衰期,血液中藥物濃度很低,失去了對心臟的保護(hù)作用,而采取6時(shí)給藥,以盡快補(bǔ)充體內(nèi)血液中的藥物濃度,發(fā)揮其有效的藥理作用。穩(wěn)定型心絞痛常由于體力勞動(dòng)或增加心肌耗氧量等因素而誘發(fā),白晝多于夜間,以6~10時(shí)為發(fā)作高峰,在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上,心肌需血量的增加是引起心絞痛的主要原因。因此對穩(wěn)定型心絞痛主張1次/6 h用藥,達(dá)到24 h藥物覆蓋,保持較高的血液濃度,可有效控制各種心絞痛發(fā)作。變異型心絞痛多發(fā)生在休息時(shí)間,以2~4時(shí)為發(fā)作高峰期,發(fā)作呈周期性,幾乎在每天的同一時(shí)間發(fā)生。這與此段時(shí)間機(jī)體代謝率低,欲醒時(shí)動(dòng)眼期快速呼吸,使血液偏堿,氫離子濃度降低,鈣離子失去拮抗物而更多地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),增加了冠狀動(dòng)脈張力有關(guān);也與深睡到醒來時(shí),由副交感神經(jīng)占優(yōu)勢突然變成交感神經(jīng)興奮,易發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)。因此建議服用長效制劑保持體內(nèi)有效血液濃度。

5 平喘藥

哮喘多在夜間或凌晨發(fā)作,凌晨0~2時(shí)哮喘患者對乙酰膽堿和組胺最為敏感。因此,治療哮喘藥物的最佳達(dá)峰時(shí)間宜在凌晨,故平喘藥應(yīng)在睡前使用。而氨茶堿卻在7時(shí)吸收率最高,不良反應(yīng)最小。據(jù)報(bào)道,氨茶堿以6 mg/kg的劑量分別于早8時(shí)和晚8時(shí)靜脈注射給藥,對比發(fā)現(xiàn),上午給藥比下午給藥的平均腎清除率多24%。另一項(xiàng)研究也證實(shí),白天服用此藥與夜間服藥相比,前者的吸收速率快,且血漿峰濃度較后者高。這表明,合適的服藥時(shí)間可以提高藥效,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

6 抗腫瘤藥

近年來研究表明,腫瘤細(xì)胞生長繁殖與正常細(xì)胞具有不同的生物節(jié)律,腫瘤細(xì)胞在上午10時(shí)生長最旺盛,而正常細(xì)胞在下午4時(shí)生長最快。因此,在正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)進(jìn)行化療,可使正常細(xì)胞受損率最低,腫瘤細(xì)胞殺傷率最高。故上午10時(shí)是抗腫瘤藥物使用最佳時(shí)間。如用阿糖胞苷治療白血病,則在上午8時(shí)和11時(shí)給予最大量,而晚間8時(shí)和11時(shí)給予最小量,此方法與傳統(tǒng)給藥方法對比,毒性顯著降低,存活率提高50%[9]。

7 強(qiáng)心苷類藥

洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物治療心衰患者,凌晨4時(shí)服用敏感性最高,此時(shí)藥物的強(qiáng)心作用比其他時(shí)間高40倍,此時(shí)使用強(qiáng)心苷類藥物一定要考慮藥物的劑量和不良反應(yīng),必須減少給藥劑量,如果按常規(guī)劑量使用極易中毒。地高辛于上午8~10時(shí)服用,血漿峰濃度稍低,但生物利用度和效應(yīng)最大;下午2~4時(shí)服用,則血漿峰濃度高而生物利用度低,所以上午服用地高辛不但能增加療效,而且能降低其毒負(fù)作用[10]。

8 抗消化性潰瘍病藥

人體胃酸分泌也呈一定的規(guī)律性,從中午開始緩慢上升,至20時(shí)左右急劇升高,22時(shí)達(dá)到高峰,這是因?yàn)橐归g睡眠時(shí)迷走神經(jīng)興奮,胃酸的分泌呈現(xiàn)晝少夜多,夜間胃酸分泌對形成胃潰瘍的影響遠(yuǎn)大于白天,利用此規(guī)律重新設(shè)計(jì)H2受體拮抗劑(如:西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁)的給藥時(shí)間與次數(shù):在午飯前1~2 h服用,以便中和胃酸,由于夜間胃酸分泌有一個(gè)高峰,如在睡前加服1次效果更佳。質(zhì)子泵抑制劑(如:奧美拉唑、泮托拉唑等)臨睡前頓服,與每天分次用藥治療方案進(jìn)行臨床對比,其療效相同甚至更佳,且方便了患者用藥[11]。

9 解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕藥

吲哚美辛的吸收率以7~8時(shí)最高,19~20時(shí)最低。而前列腺素酶在夜間活性較強(qiáng),使風(fēng)濕、類風(fēng)濕病患者易于接受,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,晚間宜酌情增量,早晨劑量宜小。阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥高,在6時(shí)口服1.5 g其體內(nèi)消除速率慢、半衰期長、藥效高。

10 抗菌藥物

很多抗菌藥物的吸收均可受到食物的影響,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類及腸溶片等藥物,空腹服用能夠快速進(jìn)入腸道崩解吸收,生物利用度較高。實(shí)驗(yàn)證明,氨基糖苷類抗生素對大鼠的腎毒性在20時(shí)給藥最大,該藥物的毒性是白天低,晚間高,與血藥濃度密切相關(guān),可將白天劑量增加,晚上劑量減少。深夜做青霉素類皮試過敏反應(yīng)比白天強(qiáng)烈,故此類藥物盡可能在白天使用,安全性高;半合青霉素,上午10時(shí)服用,血藥濃度比晚上高2倍,抗菌作用最強(qiáng)。多數(shù)抗菌藥物如青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類,抗病毒藥等的吸收均可受到食物的影響,空腹服用吸收迅速,生物利用度高,藥物通過胃時(shí)不被食物稀釋,達(dá)峰快,療效好?？菇Y(jié)核藥利福平、異煙肼、乙胺丁醇等以清晨餐前1次頓服療效最好。

11 滴眼藥[12]

美國藥學(xué)專家在用噻馬洛爾治療青光眼的觀察中,發(fā)現(xiàn)在每天不同的時(shí)間滴眼,其吸收效果相差甚大,于14時(shí)滴眼藥,眼睛的吸收量大,治療效果最好,進(jìn)入血液循環(huán)的量最小。在控制眼壓穩(wěn)定時(shí),可采用1次/d治療法代替以往的每天滴眼2次的治療法。

12 調(diào)節(jié)血脂藥

羥甲戊二酰酶輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)不僅能夠抑制肝內(nèi)膽固醇的合成,同時(shí)還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá),從而降低血清中膽固醇和低密度脂蛋白的濃度,起到調(diào)脂作用。由于膽固醇主要是在夜間合成,所以晚間給藥治療效果比白天更好。

14 鈣劑和鐵劑

由于人體的血鈣水平在后半夜和清晨最低,為了保證口服鈣劑能夠很好的被吸收和利用,以清晨和臨睡前各服1次最佳,若采用1次/d用法,則晚上臨睡前服用最好;對于鐵劑,在下午15時(shí)服用要比上午7時(shí)服用吸收率增加1倍,而鐵鹽對胃腸道有刺激,且必須在胃酸作用下才易吸收,因此,以晚飯后半小時(shí)1次口服0.3~0.6 g為宜。藥物的血漿半衰期是確定給藥間隔重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),臨床給藥方案通常是根據(jù)藥物半衰期來制定的,這樣可以在維持有效的血藥濃度的基礎(chǔ)上,不至于發(fā)生藥物蓄積中毒。

13 抗抑郁藥

抑郁癥表現(xiàn)為暮輕晨重,所以5羥色胺再攝取抑制藥物帕羅西汀、氟羅西汀等應(yīng)在清晨服用,療效最好。

隨著時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展,在臨床制定給藥方案時(shí),一定要針對病情,根據(jù)人體的生物節(jié)律性,結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),科學(xué)、合理地選擇最佳的給藥時(shí)間和給藥劑量,不僅能使藥物發(fā)揮最大效能,而且還使藥物不良反應(yīng)降到最小,為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理地使用藥品提供了重要的科學(xué)參考依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 徐淑云.臨床藥理學(xué).上?？萍汲霭嫔?1983:163.

[2] Marks JB.Perioperative management of diabetes.AmFam Physician,2003,67(1):93.

[3] Fisher SJ,Kahn CR.Insulin signaling is required for insulin sdirect and indirect action on hepatic glucose production.JClin Invest,2003,111(4):463.

[4] 俞茂華.口服降糖藥治療糖尿病的現(xiàn)狀與進(jìn)展.中國新藥與臨床,1997,16(2):94.

[5] 張石革.降糖藥的研究與臨床應(yīng)用進(jìn)展及其合理使用.中國全科醫(yī)學(xué),2003,6(1):64.

[6] 丁英兒.時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003,23(10):267.

[7] 田志明,張海鋒,韓建平,等.非勺型高血壓病的時(shí)間治療學(xué)探討.北京醫(yī)藥,2008,30(2):87.

[8] 龍羽玲.服藥時(shí)間對高血壓并非勺型者降壓療效的影響.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,27(3):309.

[9] 解斌,戴振國主編.合理用藥問答.人民出版社,1998:370.

[10] 盧必達(dá).生物鐘指導(dǎo)服藥的臨床意義.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2002,15(2):167.

[11] 黃榮海.治療消化性潰瘍藥物的評(píng)價(jià)與合理應(yīng)用.醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào),2001,20(12):744.

[12] 楊繼章,楊樹民.時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥決策.上海醫(yī)藥,2004,25(4):157159.