美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)IV期非小細(xì)胞肺癌化療的臨床實(shí)踐指南更新

丁燕 南娟 劉謙 翻譯 周清華 陳軍 校對(duì)

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院；天津市肺癌研究所；天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

特別聲明

2009年7月2日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了培美曲塞的新指征：用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的維持治療，當(dāng)時(shí)該指南已交付印刷。最近出現(xiàn)了支持這一變化的數(shù)據(jù)，且未被列入此指南所綜述的全部數(shù)據(jù)中。鑒于最近公布的相關(guān)數(shù)據(jù)，指南中有關(guān)維持治療的相關(guān)推薦將會(huì)更新。

前言

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）于1997年首次出版了有關(guān)不可切除NSCLC的臨床實(shí)踐指南，并于2003年對(duì)其進(jìn)行了更新。ASCO指南不斷地被審核，一旦可能會(huì)改變指南推薦的經(jīng)同行評(píng)議的新研究被報(bào)道，指南即會(huì)更新。自2003年以來(lái)，大量與指南相關(guān)的文獻(xiàn)被報(bào)道，于是ASCO決定更新指南。鑒于文獻(xiàn)的數(shù)量所限，指南的范圍僅限于IV期NSCLC的化療和生物治療以及有關(guān)分子標(biāo)記物的評(píng)述。推薦的制定基于2002年1月-2009年5月發(fā)表的文獻(xiàn)，且主要基于前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）中在總生存期（overall survival, OS）方面具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的改善。僅改善無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）的治療方法推動(dòng)了對(duì)毒性及生存質(zhì)量等問(wèn)題的監(jiān)測(cè)。表1蛾更新推薦總結(jié)。

指南問(wèn)題

一線化療

1. 哪些IV期（根據(jù)國(guó)際肺癌研究會(huì)肺癌分期項(xiàng)目[1]的定義）NSCLC患者需要進(jìn)行化療？（注意：這里，術(shù)語(yǔ)“化療”指任何抗癌藥物，不論其作用機(jī)制[如，細(xì)胞毒性藥物以及生物制劑均包括在內(nèi)]，除非特殊說(shuō)明）。

2. 對(duì)于IV期NSCLC患者的治療，最有效的一線化療是什么？在IV期NSCLC的化療治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質(zhì)量/癥狀減輕方面，獲益有哪些？

3. 對(duì)于體力狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分為2分的IV期NSCLC患者的治療，最佳化療是什么？

4. 對(duì)于IV期NSCLC老年患者的治療，最佳化療是什么？

5. 在IV期NSCLC的一線治療中，順鉑是否比卡鉑更有效？

6. 對(duì)于IV期NSCLC，一線化療的最佳持續(xù)時(shí)間是多少？

7. 在IV期NSCLC的靶向治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質(zhì)量/癥狀減輕等方面，獲益有哪些？

二線化療

1. 對(duì)于IV期NSCLC，是否存在最佳的二線治療？是否有證據(jù)支持生物治療聯(lián)用作為二線治療？在IV期NSCLC的二線治療中，是否存在最佳的用藥方案？

2. 對(duì)于IV期NSCLC老年患者，最佳的二線治療是什么？

三線治療

1. 在IV期NSCLC的治療中，三線治療是否起作用？

分子分析

1. 為了制定化療方案，與之相關(guān)的組織分子分析有哪些？

更新方法學(xué)

文獻(xiàn)綜述

為了2009版更新，在MEDLINE、EMBASE以及Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2002年-2008年7月符合指南更新規(guī)程納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。簡(jiǎn)言之，凡符合以下條件的治療研究均可納入：治療研究將IV期NSCLC患者隨機(jī)分為一種化療組和另一種化療組、化療組和最佳支持療法（best supportive care, BSC）組或化療組和安慰劑組，并且報(bào)道了療效結(jié)果（OS、PFS或客觀有效）、毒性或健康相關(guān)的生存質(zhì)量（health-related quality of life, HRQOL）/癥狀緩解。對(duì)于細(xì)胞毒性化療，檢索僅限于III期RCT；對(duì)于生物制劑，檢索包括II期和III期隨機(jī)試驗(yàn)；對(duì)于分子分析，檢索包括II期和III期試驗(yàn)、隊(duì)列研究以及臨床試驗(yàn)的回顧性亞組分析。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)由加拿大癌癥疾病組循證中心開(kāi)始實(shí)施，并由ASCO完成。為了對(duì)文獻(xiàn)綜述更新方法學(xué)及過(guò)程進(jìn)行充分了解，可登錄www.asco.org/guidelines/nsclc，參考該指南的網(wǎng)絡(luò)版。

專業(yè)委員會(huì)的組成及基于循證的共識(shí)形成

ASCO臨床實(shí)踐指南委員會(huì)組成了一個(gè)更新委員會(huì)，其中包括學(xué)術(shù)以及社區(qū)腫瘤內(nèi)科專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家以及兩個(gè)患者代表。委員會(huì)的所有成員均參與了指南草案的籌備工作，指南隨后被全體委員會(huì)審閱。該指南隨后又被提交至Journal of Clinical Oncology進(jìn)行同行評(píng)議。指南及稿件的內(nèi)容在發(fā)表前已經(jīng)臨床實(shí)踐指南委員會(huì)及ASCO董事會(huì)評(píng)議且獲批準(zhǔn)。

結(jié)果

文獻(xiàn)綜述總結(jié)

自上一版更新以來(lái)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)共檢索出190篇文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)或與第1版中的至少一個(gè)臨床問(wèn)題相關(guān)，或發(fā)表了更新結(jié)果。并非所有的指南問(wèn)題都得到了新的數(shù)據(jù)。在190篇文獻(xiàn)中，94篇報(bào)道了化療，23篇報(bào)道了生物治療，73篇報(bào)道了分子分析。另外，在系統(tǒng)評(píng)價(jià)完成之后從出版物、摘要以及報(bào)告中提取數(shù)據(jù)。推薦基于52項(xiàng)RCT和29項(xiàng)meta分析（MA），及所納入的僅用于分子分析的回顧性組織學(xué)分析。達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)且被整個(gè)指南更新納入的研究見(jiàn)表2。

表 1 推薦總結(jié)

文獻(xiàn)制約

納入PS較差（根據(jù)東部腫瘤協(xié)作組[ECOG]/Zubrod評(píng)分PS≥2分或根據(jù)Karnofsky PS評(píng)分＜70%）患者或老年患者的試驗(yàn)數(shù)量有限。另外，目前缺乏采用三線及以上治療的患者的III期數(shù)據(jù)。指南中的推薦基于前瞻性RCT結(jié)果中具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，主要為OS。因此，在評(píng)審過(guò)程中，治療選擇中的一些重要問(wèn)題，包括毒性、生存質(zhì)量以及成本效益，被更新委員會(huì)忽視。關(guān)于一些臨床問(wèn)題，僅觀察到PFS的改善。僅改善PFS的治療方法推動(dòng)了對(duì)毒性、不良事件（adverse event, AE）以及生存質(zhì)量的監(jiān)測(cè)。

表 2 指南納入且滿足合格標(biāo)準(zhǔn)的研究

IV期NSCLC指南更新推薦

一線化療推薦從A開(kāi)始，二線化療從B開(kāi)始，三線化療從C開(kāi)始，分子分析從D開(kāi)始。

一線化療

1. 臨床問(wèn)題。哪些IV期NSCLC患者需要進(jìn)行化療？

2003版推薦。化療適用于指定的IV期NSCLC患者。化療可延長(zhǎng)IV期NSCLC患者生存期，且最適合PS良好（ECOG/Zubrod評(píng)分PS為0分或1分以及可能為2分）的患者。如果IV期NSCLC患者需進(jìn)行化療，則只有患者PS良好時(shí)才可開(kāi)始。

2009版推薦A1。對(duì)于ECOG/Zubrod評(píng)分PS為0分、1分以及可能為2分的IV期NSCLC患者，證據(jù)支持采用化療。

文獻(xiàn)更新。該推薦的結(jié)論與2003版指南更新一致。自上一版指南更新公布以來(lái)，1項(xiàng)僅在NSCLC患者中比較化療與支持療法的試驗(yàn)的MA已更新[2]。該MA比較了化療與BSC的療效，結(jié)果顯示化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比=0.77；95%CI: 0.71-0.83；Ρ≤0.000 1）并可增加1年生存率。該MA包括16項(xiàng)試驗(yàn)，共2 714例患者；12項(xiàng)試驗(yàn)采用了含鉑方案，13項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了PS。該MA發(fā)現(xiàn)，PS為2分的患者亦可獲益，盡管獲益低于PS為0分-1分的患者。

自上一版更新以來(lái)[3]，在1項(xiàng)比較化療聯(lián)合BSC與單一BSC的涉及725例患者的RCT中，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)AE為血液系統(tǒng)AE、惡心以及嘔吐。罕見(jiàn)但嚴(yán)重的AE包括神經(jīng)毒性和腎毒性。

2. 臨床問(wèn)題。對(duì)于IV期NSCLC患者的治療，最有效的一線化療是什么？

2003版推薦。晚期NSCLC患者的一線化療應(yīng)采用兩藥聯(lián)合方案。在一線治療中，不含鉑化療方案可作為含鉑方案的候補(bǔ)。

2009版推薦A2。對(duì)于PS為0分或1分的患者，證據(jù)支持兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用作為一線治療。由于鉑類藥物聯(lián)用在有效率方面占優(yōu)，且在OS方面具有微弱優(yōu)勢(shì)，故鉑類藥物聯(lián)用優(yōu)于非鉑類藥物聯(lián)用。對(duì)鉑類藥物治療有禁忌的患者，非鉑類藥物聯(lián)用更為合理。推薦A8及A9強(qiáng)調(diào)了是否可將貝伐單抗或西妥昔單抗與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用作為一線治療。

文獻(xiàn)更新。自上一版指南公布以來(lái)，有4項(xiàng)試驗(yàn)[4-7]和1項(xiàng)MA[8]比較了兩藥聯(lián)用與單一藥物的療效，結(jié)果顯示，接受兩藥聯(lián)用治療的患者在影像學(xué)反應(yīng)率方面有改善，且其中1項(xiàng)試驗(yàn)[7]以及MA[8]發(fā)現(xiàn)OS方面的改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單個(gè)臨床試驗(yàn)納入的患者數(shù)為289[4]-561[5]。檢測(cè)三種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用與兩種藥物聯(lián)用的個(gè)體試驗(yàn)或MA均未發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用可改善生存期，但均顯示三種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用可使毒性AE增加[8-11]。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了上一版推薦關(guān)于兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用的獲益，且亦顯示兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用優(yōu)于三種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用。

自2003版指南以來(lái)，比較含鉑方案與不含鉑方案的15項(xiàng)RCT[4-7,9-19]以及4篇基于文獻(xiàn)的MA[20-23]已發(fā)表。MA納入的患者數(shù)為2 351[20]-7 633[21]，單個(gè)RCT納入的患者數(shù)為281[17]-1 725[21]。7項(xiàng)試驗(yàn)[4-7,9,10,15]及4項(xiàng)MA[20-23]表明，與不含鉑方案相比，含鉑治療在有效率方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，且4項(xiàng)MA[20-23]及1項(xiàng)單個(gè)研究[7]表明采用含鉑治療可帶來(lái)顯著的生存優(yōu)勢(shì)。

據(jù)報(bào)道，鉑類藥物的毒性更高。鉑類藥物特異的AE包括腎毒性及胃腸道問(wèn)題。12項(xiàng)單個(gè)試驗(yàn)[4-7,10-14,16,17,36]表明，鉑類治療組的血液系統(tǒng)毒性顯著增高，且7項(xiàng)試驗(yàn)[4,5,9-11,13,15]表明鉑類治療組的非血液系統(tǒng)毒性顯著增高。含鉑治療的禁忌癥包括：對(duì)順鉑或卡鉑過(guò)敏、基線聽(tīng)力喪失、腎功能不全、盡管使用了最佳預(yù)防嘔吐措施仍伴有不可耐受的惡心（參見(jiàn)ASCO指南中止吐藥[156]）、不能耐受用于預(yù)防嘔吐的糖皮質(zhì)激素以及患者拒絕服用鉑類藥物。對(duì)于這些患者，可選擇非鉑類聯(lián)合。

指南的該部分內(nèi)容綜述了任一用藥方案的相關(guān)數(shù)據(jù)。證據(jù)僅限于有關(guān)紫杉醇/卡鉑方案的2項(xiàng)研究[24,25]，且表明紫杉醇/卡鉑每周方案與每三周方案間無(wú)差異。每三周方案的血液系統(tǒng)毒性更為嚴(yán)重。

與基于其它藥物的聯(lián)用相比，一些基于順鉑的聯(lián)用效果較好?；趩蝹€(gè)臨床試驗(yàn)或回顧性（盡管已預(yù)先計(jì)劃）亞組分析[26,27]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于總體NSCLC人群，多西紫杉醇/順鉑優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱/順鉑；對(duì)于非鱗癌NSCLC患者，培美曲塞/順鉑優(yōu)于吉西他濱/順鉑；對(duì)于鱗癌NSCLC患者，吉西他濱/順鉑優(yōu)于培美曲塞/順鉑?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以將含鉑兩藥聯(lián)用的選擇局限于僅基于療效的兩種選擇，且臨床醫(yī)生須基于其它因素，包括用藥方案和AE，選擇優(yōu)于其它化療方案的方案。

3. 臨床問(wèn)題。對(duì)于PS為2分的IV期NSCLC患者的治療，最佳化療是什么？

2003版推薦。對(duì)于老年患者或ECOG/Zubrod評(píng)分PS為2分的患者，現(xiàn)有證據(jù)支持使用單藥化療。

2009版推薦A3。對(duì)于PS為2分的患者，現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持采用單藥化療。對(duì)于PS為2分的患者，數(shù)據(jù)不足以推薦支持或反對(duì)兩種細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)用。

文獻(xiàn)更新。自2003版指南更新以來(lái)，該推薦未做更改。自上一版更新，探討單藥和兩藥聯(lián)用治療PS為2分患者的新證據(jù)包括2項(xiàng)基于PS的有計(jì)劃亞組分析的III期試驗(yàn)[5,28]、1項(xiàng)僅針對(duì)PS為2分患者的III期試驗(yàn)[29]、1項(xiàng)在PS為2分的患者中比較傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療與厄洛替尼的II期試驗(yàn)[30]。此推薦亦部分基于至少1項(xiàng)排除PS為2分的患者的新研究證據(jù)[31]。4項(xiàng)分析報(bào)道了生存結(jié)果[5,28-30]，其中3項(xiàng)報(bào)道了PFS或進(jìn)展時(shí)間（TTP）[5,28,29]；所有4項(xiàng)分析均報(bào)道了有效率。納入的患者數(shù)為103[30]-561[5]。

1項(xiàng)RCT和1項(xiàng)亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PS為2分的患者，比較組間無(wú)生存獲益（兩藥聯(lián)用 v 兩藥聯(lián)用[29]和單一用藥 v 兩藥聯(lián)用[28]）；而其它亞組分析和其它RCT發(fā)現(xiàn)，與單一用藥相比，兩藥聯(lián)用可使PS為2分的患者生存獲益[5,30]?；赑S分層且報(bào)道AE的唯一分析發(fā)現(xiàn)，單一用藥與兩藥聯(lián)用間無(wú)差異[5]。

鑒于歸類為PS為2分的患者間的異質(zhì)性、PS評(píng)分的主觀性以及支持最佳化療方案的一致性數(shù)據(jù)的缺乏，對(duì)PS為2分的患者，更新委員會(huì)不推薦兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用，而且更新委員會(huì)發(fā)現(xiàn)，有些歸類為PS為2分的患者可能無(wú)法耐受單藥化療。

4. 臨床問(wèn)題。對(duì)于IV期NSCLC老年患者的治療，最佳化療是什么？

2003版推薦。對(duì)于老年患者或ECOG/Zubrod評(píng)分PS為2分的患者，已有數(shù)據(jù)支持使用單藥化療。

2009版推薦A4。證據(jù)不支持僅基于年齡選擇特定的一線化療藥物或聯(lián)用。

文獻(xiàn)更新。自上一版指南更新公布以來(lái)，更新的證據(jù)包括3項(xiàng)新的RCT[28,32,33]、2項(xiàng)新的亞組分析[5,54]、1項(xiàng)回顧性分析[35]以及1項(xiàng)強(qiáng)調(diào)該問(wèn)題的匯總分析[36]。這些研究探討了65歲或70歲以上老年患者（各研究對(duì)老年人的定義不同）的最佳一線治療。這些試驗(yàn)及3項(xiàng)分析（非MA）中納入的老年患者數(shù)為67[35]-401[34]。

3項(xiàng)分析[5,34,35]及1項(xiàng)匯總分析[36]的結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)定義為老年與定義為年輕的患者在生存期方面存在差異。另外，2項(xiàng)試驗(yàn)在65歲或70歲以上的老年患者中比較了兩種方案[28,32]。所有證據(jù)表明，對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，兩種方案在生存期方面無(wú)差別。其中4項(xiàng)研究報(bào)道了毒性，有2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單一用藥，兩藥聯(lián)用的毒性更為嚴(yán)重[28,32]。

總之，自2003版更新以來(lái)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)充實(shí)了這一推薦：對(duì)于IV期NSCLC患者，不宜僅依據(jù)年齡選擇化療。相對(duì)于年輕患者，細(xì)胞毒性化療對(duì)老年患者的毒性更大，但可能也會(huì)得到同等的獲益。

5. 臨床問(wèn)題。在IV期NSCLC的一線治療中，順鉑是否比卡鉑更有效？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強(qiáng)調(diào)該問(wèn)題。

2009版推薦A5。順鉑或卡鉑均可選用。可與鉑類聯(lián)用的藥物包括第三代細(xì)胞毒性藥物多西紫杉醇、吉西他濱、依立替康、紫杉醇、培美曲塞以及長(zhǎng)春瑞濱。有證據(jù)表明，當(dāng)與第三代藥物聯(lián)用時(shí)，與卡鉑相比，與順鉑聯(lián)用的有效率更高且可改善生存期。與順鉑相比，卡鉑似乎不易引起惡心、腎損害以及神經(jīng)毒性，但容易引起血小板減少。

文獻(xiàn)更新。推薦基于文獻(xiàn)中所有藥物在OS、毒性或者生存質(zhì)量方面均缺乏一致性優(yōu)勢(shì)。文獻(xiàn)檢索共檢索出3項(xiàng)MA[37-39]以及9項(xiàng)比較順鉑、卡鉑與各種其它細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用的單個(gè)RCT[24,40-47]。單個(gè)RCT納入的患者數(shù)為153[43]-1 218[26]。2項(xiàng)基于文獻(xiàn)的MA[38,39]以及1項(xiàng)單個(gè)患者數(shù)據(jù)MA分析（IPDMA）[37]發(fā)現(xiàn)，順鉑的有效率顯著優(yōu)于卡鉑。3項(xiàng)MA和3項(xiàng)單個(gè)試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)順鉑與卡鉑在生存期方面存在顯著差異[42,46,47]。在MA中，當(dāng)與第三代藥物聯(lián)用時(shí)，在包括非鱗癌NSCLC的特定亞組中，順鉑在生存期方面優(yōu)于卡鉑。

與順鉑相比，卡鉑更容易增加骨髓抑制作用，并引起血小板減少，但不易引起惡心。數(shù)項(xiàng)單個(gè)試驗(yàn)表明卡鉑較順鉑更易引起血小板減少[20,37,39,47]。紫杉烷類為神經(jīng)毒性最強(qiáng)的藥物之一，卡鉑與紫杉烷類聯(lián)用試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)削弱了有關(guān)神經(jīng)毒性的數(shù)據(jù)[46]。與卡鉑相比，順鉑更易引起耳毒性及外周神經(jīng)毒性。這些毒性的風(fēng)險(xiǎn)可將順鉑、卡鉑或兩者排除。例如，順鉑的相對(duì)禁忌癥包括基線聽(tīng)力喪失、腎功能不全、合并性疾?。ㄈ缦拗旗o脈生理鹽水輸入的充血性心力衰竭、泌尿系統(tǒng)問(wèn)題；可限制用于預(yù)防嘔吐的糖皮質(zhì)激素使用的糖尿?。？ㄣK的相對(duì)禁忌癥包括基線血小板減少和出血危險(xiǎn)。

總之，順鉑在療效結(jié)果方面優(yōu)于卡鉑；卡鉑毒性更小。當(dāng)為患者推薦順鉑或卡鉑時(shí)，醫(yī)生們應(yīng)該考慮患者的個(gè)體因素。

6. 臨床問(wèn)題。對(duì)于IV期NSCLC患者，一線治療的最佳持續(xù)時(shí)間是多少？

2003版推薦。對(duì)于IV期NSCLC患者，如4個(gè)周期時(shí)患者對(duì)治療仍無(wú)反應(yīng)，應(yīng)停止一線化療。委員會(huì)一致認(rèn)為，對(duì)于IV期NSCLC患者，一線化療的用藥時(shí)間不應(yīng)超過(guò)6個(gè)周期。

2009版推薦A6。對(duì)于IV期NSCLC患者，當(dāng)患者疾病進(jìn)展或4個(gè)周期后患者對(duì)治療仍無(wú)反應(yīng)，應(yīng)停止一線細(xì)胞毒性化療。兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用的用藥時(shí)間不應(yīng)超過(guò)6個(gè)周期。對(duì)于疾病穩(wěn)定或?qū)σ痪€治療有反應(yīng)的患者，證據(jù)并不支持繼續(xù)細(xì)胞毒性化療至疾病進(jìn)展或者疾病進(jìn)展前更換化療方案。

文獻(xiàn)更新。推薦基于自上一版更新以來(lái)發(fā)表的4項(xiàng)RCT[48-51]。另外，有2項(xiàng)關(guān)于繼續(xù)用藥或更換化療方案的RCT（僅以摘要形式發(fā)表）[52,53]。在4項(xiàng)已發(fā)表的有關(guān)持續(xù)時(shí)間的RCT中，納入的患者數(shù)為230[50]-452[49]。這些研究顯示，追加/延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間＞4個(gè)周期未見(jiàn)顯著生存優(yōu)勢(shì)。其中2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，追加化療后PFS或ヰP顯著延長(zhǎng)。在報(bào)道HRQOL的3項(xiàng)試驗(yàn)中[49-51]，其中1項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在HRQOL方面，在某一標(biāo)準(zhǔn)上單一用藥方案6個(gè)周期的治療優(yōu)于3個(gè)周期[49]；1項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在另一標(biāo)準(zhǔn)上單一用藥方案4個(gè)周期的治療優(yōu)于6個(gè)周期[51]。在延長(zhǎng)化療時(shí)間后，外周神經(jīng)病變[50]及血小板減少癥更為嚴(yán)重[51]；然而，研究并未報(bào)道短療程與長(zhǎng)療程在毒性方面存在其它顯著性差異。

研究表明，對(duì)于NSCLC患者的治療，非交叉耐藥藥物的即刻序貫或交替使用并不優(yōu)于最佳一線聯(lián)合化療[137]。隨著一線化療后可改善患者生存期的二線藥物的問(wèn)世，人們對(duì)一線治療結(jié)束后立即使用非交叉耐藥藥物治療是否可改善生存期重新燃起興趣。2項(xiàng)RCT均未發(fā)現(xiàn)該策略可使生存期顯著改善；在該2項(xiàng)研究中，瞬時(shí)服用非交叉耐受藥物使PFS顯著改善；然而，整個(gè)指南指出這些研究可能存在偏差[52,53]。更新委員會(huì)預(yù)測(cè)了有關(guān)厄洛替尼作為維持治療的2項(xiàng)研究的結(jié)果。

總之，在體現(xiàn)生存優(yōu)勢(shì)的更為充分的數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，這些數(shù)據(jù)表明，在4個(gè)周期后持續(xù)有效的化療或即刻啟用交替化療可改善PFS，而不是OS。然而，追加細(xì)胞毒性化療導(dǎo)致的AE的增加可削弱PFS的改善。

7. 臨床問(wèn)題。在IV期NSCLC患者的靶向治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質(zhì)量/癥狀減輕等方面，獲益有哪些？

2003版推薦。在研藥物或方案的初始治療適宜指定的IV期NSCLC患者，并且如果2個(gè)周期治療后患者仍無(wú)反應(yīng)，即可更換為另一種有效的治療方案。

2009版推薦A7。對(duì)于非指定的IV期NSCLC患者，厄洛替尼或吉非替尼不應(yīng)與細(xì)胞毒性化療聯(lián)用作為一線治療。對(duì)于非指定的患者，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦單藥厄洛替尼或吉非替尼作為一線治療。對(duì)于伴有活化EGFR突變的患者，可推薦一線使用吉非替尼。如果EGFR突變狀態(tài)為陰性或不明確，則細(xì)胞毒性化療較好（見(jiàn)推薦A2）。

文獻(xiàn)更新。自上一版更新，共有6項(xiàng)該主題相關(guān)的RCT[30,54-58]。4項(xiàng)試驗(yàn)研究了厄洛替尼或吉非替尼與細(xì)胞毒性化療兩藥聯(lián)用作為一線治療的療效[54-57]。納入的患者數(shù)為1 037[56]-1 172[57]。所有的4項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)道了療效結(jié)果且發(fā)現(xiàn)將EGFR賴氨酸激酶抑制劑（TKI）加入化療并未改善生存期、PFS或有效率。4項(xiàng)研究中的3項(xiàng)研究均顯示，與EGFR TKI聯(lián)用組的AE更多（主要為皮膚毒性和腹瀉）。

有關(guān)厄洛替尼作為一線單一療法的唯一文獻(xiàn)為1項(xiàng)小型II期試驗(yàn)，該試驗(yàn)在PS為2分的患者中比較了厄洛替尼與卡鉑/紫杉醇的療效[30]。與厄洛替尼單藥相比，兩藥聯(lián)合化療具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，盡管PFS和總有效率并不存在顯著差異。并未根據(jù)EGFR突變狀態(tài)對(duì)患者進(jìn)行篩選。

在III期艾瑞莎泛亞洲研究（IPASS）中，調(diào)查者在東亞人群中比較了吉非替尼與卡鉑/紫杉醇作為一線治療的療效，所有患者均為腺癌以及輕微或從不吸煙者[58]。主要終點(diǎn)為PFS，吉非替尼組PFS顯著延長(zhǎng)；OS為次要終點(diǎn)，未見(jiàn)顯著延長(zhǎng)?；熃M的血液系統(tǒng)AE、脫發(fā)、神經(jīng)病變及惡心比較嚴(yán)重，而吉非替尼組的腹瀉及皮膚毒性比較嚴(yán)重。通過(guò)EGFR突變狀態(tài)對(duì)PFS進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，伴有突變的患者采用吉非替尼治療獲益較大，而未伴有突變的患者采用化療獲益較大。大多數(shù)患者腫瘤的EGFR突變狀態(tài)為陰性或不明確，這些患者可使用細(xì)胞毒性化療（見(jiàn)推薦A2）。

2009版推薦A8。基于1項(xiàng)大型的III期RCT的結(jié)果，更新委員會(huì)推薦貝伐單抗（15 mg/kg，每三周一次）與卡鉑/紫杉醇聯(lián)用，但以下患者除外：鱗癌組織學(xué)類型、腦轉(zhuǎn)移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、ECOG PS評(píng)分＞1分、接受治療性抗凝、臨床顯著的心血管疾病或藥物無(wú)法控制的高血壓患者（根據(jù)Sandler等[31]實(shí)施的登記試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)）。如果患者可耐受，貝伐單抗可持續(xù)使用直至疾病進(jìn)展。

文獻(xiàn)更新。3項(xiàng)有關(guān)抗血管形成藥貝伐單抗的RCT（2項(xiàng)III期）已發(fā)表[31,59-61]。納入的患者數(shù)為99[59]-1 043[61]。其中，2項(xiàng)研究報(bào)道了OS和PFS[31,59]，1項(xiàng)僅報(bào)道了PFS[61]。貝伐單抗與卡鉑/紫杉醇聯(lián)用且報(bào)道了OS的III期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OS、PFS以及有效率均顯著改善[31]。貝伐單抗與順鉑/吉西他濱聯(lián)用的第2項(xiàng)III期試驗(yàn)驗(yàn)證了PFS的獲益，但在調(diào)查者公布試驗(yàn)結(jié)果時(shí)仍未得到生存結(jié)果的分析[61]。

貝伐單抗的主要AE包括4級(jí)和5級(jí)血液系統(tǒng)毒性，以及非血液系統(tǒng)毒性。在特定腫瘤的II期試驗(yàn)中，首先可見(jiàn)嚴(yán)重的出血，這使得III期試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)僅限于非鱗癌患者，且符合推薦A8中所列的任一標(biāo)準(zhǔn)的患者亦被排除在外。在所有試驗(yàn)中毒性死亡事件均有發(fā)生，包括1項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合化療或厄洛替尼以及不聯(lián)合化療或厄洛替尼作為二線治療的試驗(yàn)[62]。由于貝伐單抗與吉西他濱、順鉑聯(lián)用并未改善OS，及貝伐單抗與其它細(xì)胞毒性方案聯(lián)合的III期數(shù)據(jù)的缺乏，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以使更新委員會(huì)推薦貝伐單抗與細(xì)胞毒性化療方案聯(lián)用（而不是卡鉑/紫杉醇）。盡管PFS和總有效率得到改善，但貝伐單抗的毒性增加削弱了這種改善?；?項(xiàng)主要III期試驗(yàn)的亞組分析，在老年人群中應(yīng)特別關(guān)注貝伐單抗的毒性，該分析顯示，老年亞組的毒性增加且OS并無(wú)明顯改善[63]?；熍c貝伐單抗聯(lián)用的最佳持續(xù)時(shí)間尚未明確。

2009版推薦A9?；?項(xiàng)大型III期RCT的結(jié)果，對(duì)于經(jīng)免疫組化（IHC）證實(shí)EGFR陽(yáng)性的腫瘤患者的一線治療，臨床醫(yī)生可考慮西妥昔單抗與順鉑/長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)用。如果患者可耐受，西妥昔單抗應(yīng)持續(xù)使用直至疾病進(jìn)展。

文獻(xiàn)更新。4項(xiàng)RCT比較了西妥昔單抗與化療聯(lián)合與單獨(dú)化療的療效[64-67]。在包括1 125例患者的III期FLEX（艾比特思肺癌一線治療）研究中，順鉑/長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗組患者的中位OS比順鉑/長(zhǎng)春瑞濱組延長(zhǎng)1.2個(gè)月（Ρ=0.044 1），盡管兩組間PFS相同[67]。在另一項(xiàng)III期試驗(yàn)的摘要中，西妥昔單抗聯(lián)合化療可使PFS顯著延長(zhǎng)，但生存期未見(jiàn)改善[66]。FLEX試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)IHC明確的EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性[67]。不符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的1項(xiàng)II期試驗(yàn)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，伴有EGFR擴(kuò)增（通過(guò)熒光原位雜交明確）患者的PFS及中位OS均改善[68]。這些結(jié)果尚未在前瞻性研究中得到證實(shí)。

西妥昔單抗聯(lián)合化療常見(jiàn)的AE包括發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少、痤瘡/皮疹、腹瀉以及輸液相關(guān)反應(yīng)。這些研究結(jié)果提示，當(dāng)與順鉑/長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)用時(shí)，西妥昔單抗可增加生存期獲益。相對(duì)于貝伐單抗，證據(jù)不足以推薦西妥昔單抗與其它化療方案聯(lián)用。基于這些研究的設(shè)計(jì)，可推薦西妥昔單抗持續(xù)用藥至患者不可耐受或疾病進(jìn)展。然而，西妥昔單抗與化療聯(lián)合治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確。

二線化療

1. 臨床問(wèn)題。對(duì)于IV期NSCLC，是否存在最佳的二線治療？是否有證據(jù)支持生物治療聯(lián)用作為二線治療？在IV期NSCLC的二線治療中，是否存在最佳用藥方案？

2003版推薦。對(duì)于在一線、基于鉑類藥物治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展且PS良好的局限性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，可推薦多西紫杉醇作為二線治療。局限性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在基于鉑類藥物及多西紫杉醇治療均失敗后，可推薦采用吉非替尼。

2009版推薦B1。對(duì)于一線、基于鉑類藥物治療過(guò)程中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且PS良好的晚期NSCLC患者，多西紫杉醇、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲賽均可作為二線治療。

文獻(xiàn)更新。該推薦涉及細(xì)胞毒性化療及靶向治療。推薦基于9項(xiàng)新的III期RCT、2項(xiàng)新的II期RCT、1項(xiàng)新的IPDMA[69]、1項(xiàng)新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[70]以及2項(xiàng)有關(guān)III期試驗(yàn)的亞組分析，該2項(xiàng)亞組分析表明多西紫杉醇、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲賽作為二線化療可帶來(lái)整體獲益。有關(guān)化療的研究包括5項(xiàng)新的III期RCT[71-75]、1項(xiàng)II期RCT[76]、2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的回顧性分析[77,78]、1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[79]以及1項(xiàng)IPDMA[80]；有關(guān)聯(lián)合生物治療的研究包括1項(xiàng)II期RCT[62]以及1項(xiàng)III期RCT[80]；有關(guān)服藥方案的研究包括3項(xiàng)III期試驗(yàn)[81-83]。7項(xiàng)RCT比較了新型治療（伴有或不伴有標(biāo)準(zhǔn)治療）與標(biāo)準(zhǔn)治療或新型靶向治療與安慰劑[62,72-76,80]的療效。培美曲塞與多西紫杉醇進(jìn)行了比較[72]，厄洛替尼與安慰劑進(jìn)行了比較[74]，吉非替尼與BSC/安慰劑[75]以及與多西紫杉醇進(jìn)行了比較[73,76]。納入的患者數(shù)為120-1 692[62,75]。2003版更新數(shù)據(jù)與1項(xiàng)新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)推薦使用多西紫杉醇。在與治療相關(guān)且達(dá)主要療效終點(diǎn)的8項(xiàng)新的二線RCT中，其中1項(xiàng)顯示OS顯著改善[74]，4項(xiàng)研究顯示優(yōu)勢(shì)無(wú)差異[71-73,76]。3項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果為陰性；其中2項(xiàng)試驗(yàn)采用貝伐單抗與厄洛替尼聯(lián)合；另1項(xiàng)試驗(yàn)比較了吉非替尼與安慰劑的療效[62,75,80]。

4項(xiàng)研究比較了多西紫杉醇不同劑量或用藥方案的療效[71,81-83]。比較用藥方案的3項(xiàng)試驗(yàn)表明每周方案并無(wú)生存優(yōu)勢(shì)（與每三周方案相比）[81-83]；通常每三周方案的血液系統(tǒng)毒性更為嚴(yán)重。

在比較多西紫杉醇與新型制劑療效的研究中，多西紫杉醇的AE包括嗜中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少、須用粒細(xì)胞集落刺激因子、腹瀉以及脫發(fā)。厄洛替尼的最常見(jiàn)AE為皮疹和腹瀉。另外，也可見(jiàn)間質(zhì)性肺疾病，但發(fā)生率比較低[55]。培美曲塞的常見(jiàn)AE為嗜中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少、須用粒細(xì)胞集落刺激因子，但較多西紫杉醇少見(jiàn)。吉非替尼的常見(jiàn)AE為皮疹和腹瀉；另外，也可見(jiàn)間質(zhì)性肺疾病，但發(fā)生率比較低。

2. 臨床問(wèn)題。對(duì)于IV期NSCLC的老年患者，最佳二線治療是什么？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強(qiáng)調(diào)該問(wèn)題。

2009版推薦B2。證據(jù)并不支持僅基于年齡選擇特定的二線化療藥物或藥物聯(lián)用。

文獻(xiàn)更新。自上一版指南公布以來(lái)，1項(xiàng)有關(guān)大于70歲的IV期NSCLC患者二線化療的新的回顧性RCT亞組分析已發(fā)表，該分析基于年齡比較了多西紫杉醇與培美曲塞的療效[135]。571例患者參與了培美曲塞的登記試驗(yàn)，上述亞組分析即來(lái)自該登記試驗(yàn)?！?0歲患者從兩種制劑中的獲益相近。服用多西紫杉醇的≥70歲患者與＜70歲患者在生存期方面的差異并不顯著（中位OS，分別為7.7個(gè)月 v 8.0個(gè)月；Ρ=不顯著）。服用培美曲塞的≥70歲患者的OS（并不顯著）及ヰP較＜70歲患者長(zhǎng)（中位OS，分別為9.5個(gè)月 v 7.8個(gè)月；Ρ=不顯著）。毒性并不隨年齡而顯著改變。

三線治療

1. 臨床問(wèn)題。在IV期NSCLC治療中，三線治療是否有作用？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強(qiáng)調(diào)該問(wèn)題。

2009版推薦C1。對(duì)于未曾接受過(guò)厄洛替尼或吉非替尼治療且PS為0分-3分的患者，在二線化療過(guò)程中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可推薦厄洛替尼作為三線治療。

文獻(xiàn)更新。該推薦基于1項(xiàng)比較厄洛替尼與安慰劑療效的RCT，這是推薦厄洛替尼作為二線治療選擇的基礎(chǔ)（見(jiàn)推薦B1）[74]。該試驗(yàn)納入的患者均曾接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)方案的治療。相對(duì)于作為二線治療，厄洛替尼作為三線治療同樣有效。在生存期的多因素分析中，曾接受過(guò)的治療方案數(shù)無(wú)顯著差異。總之，有關(guān)曾接受過(guò)兩個(gè)化療方案患者的臨床試驗(yàn)較少。

2009版推薦C2。已有的證據(jù)不足以推薦支持或反對(duì)細(xì)胞毒性藥物作為三線治療?；颊邞?yīng)考慮臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)性治療或BSC。

文獻(xiàn)更新。目前尚無(wú)支持在三線治療中常規(guī)使用細(xì)胞毒性化療的III期證據(jù)。因此，該推薦參考1項(xiàng)回顧性分析的結(jié)果。該分析共納入700例曾接受過(guò)兩個(gè)或以上化療方案（包括至少一個(gè)鉑類藥物和多西紫杉醇方案）的再發(fā)NSCLC患者[84]。研究發(fā)現(xiàn)，后續(xù)方案的生存期和有效率均降低。接受三線和四線細(xì)胞毒性治療的患者的有效率較低，有效期較短，且毒性較大。對(duì)于這些患者，除試驗(yàn)性治療和臨床試驗(yàn)外，僅支持療法為合理選擇。

分子分析

1. 臨床問(wèn)題。為了制定化療方案，與之相關(guān)的組織分子分析有哪些？

2003版推薦。對(duì)于晚期、不可切除的腫瘤患者，NSCLC組織學(xué)類型并不是重要的預(yù)后因素。新的、假定的預(yù)測(cè)因子如RAS突變或p53突變的應(yīng)用尚處于研究中，未應(yīng)用于制定臨床決策。

2009版推薦D1?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦常規(guī)應(yīng)用分子標(biāo)記物選擇轉(zhuǎn)移性NSCLC化療藥物。

文獻(xiàn)更新。這是指南更新中一個(gè)新的主題。指南綜述了超過(guò)5個(gè)同行評(píng)議的出版物中的分子標(biāo)記物。系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，≥5個(gè)出版物中的標(biāo)記物如下：EGFR、KRAS、ERRC1/RRM1和及VEGR。

EGFR。多項(xiàng)研究已試圖闡明EGFR狀態(tài)是否可用于預(yù)測(cè)對(duì)EGFR TKIs的反應(yīng)。可通過(guò)3種主要的方法評(píng)估腫瘤中EGFR的狀態(tài)：通過(guò)IHC測(cè)定蛋白水平；例如通過(guò)熒光原位雜交測(cè)定DNA拷貝數(shù)目水平；以及通過(guò)突變分析測(cè)定DNA序列水平。所有檢測(cè)均在石蠟包埋的腫瘤塊中進(jìn)行，但突變分析需要提取DNA。

文獻(xiàn)包括研究EGFR狀態(tài)及主要研究EGFR TKIs應(yīng)用（大部分為吉非替尼）的37項(xiàng)報(bào)道[68,85-12]。另外，綜述包括1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[79]和1項(xiàng)IPDMA[69]。每一研究中分析的腫瘤數(shù)為20[98]-731[104]。24項(xiàng)研究為回顧性的，其中包括涉及吉非替尼和厄洛替尼的主要臨床試驗(yàn)的5項(xiàng)分析。在該5項(xiàng)分析中[87,89,91,94,104]，腫瘤標(biāo)本收集未被授權(quán)，且檢測(cè)腫瘤生物標(biāo)記物患者的比例較低。有3項(xiàng)meta分析或匯總分析[69,79,92]；5項(xiàng)臨床試驗(yàn)[88,90,105,114]，包括1項(xiàng)III期RCT[58]；以及4項(xiàng)有關(guān)臨床試驗(yàn)的回顧性分析[68,91,104,113]。

31項(xiàng)研究報(bào)道了OS。31項(xiàng)中的20項(xiàng)研究通過(guò)突變狀態(tài)報(bào)道了OS，31項(xiàng)中的14項(xiàng)表明伴有EGFR突變陽(yáng)性（通過(guò)3種方法中的任一方法檢測(cè)）的腫瘤患者獲益顯著。31項(xiàng)中的28項(xiàng)研究報(bào)道了PFS（或TTP）；31項(xiàng)中的21項(xiàng)研究通過(guò)突變狀態(tài)報(bào)道了PFS，其中16項(xiàng)研究顯示伴有突變陽(yáng)性的腫瘤（通過(guò)3種方法中的任一方法檢測(cè)）患者獲益顯著。

基于臨床顯著的PFS的改善、較好的毒理參數(shù)以及生存質(zhì)量的改善，對(duì)于EGFR突變的NSCLC患者，推薦A7支持一線使用吉非替尼，而非卡鉑和紫杉醇。這些數(shù)據(jù)表明試圖檢測(cè)NSCLC腫瘤中EGFR突變狀態(tài)是有道理的。然而，至今仍無(wú)研究表明基于分子標(biāo)記物選擇化療可改善OS。

KRAS。KRAS占肺腺癌中RAS突變的90%，且NSCLC中大約97%的KRAS突變涉及密碼子12或13；在鱗癌中突變較為罕見(jiàn)[138,139]。多項(xiàng)研究試圖闡明KRAS突變是否可作為對(duì)EGFR TKIs缺乏反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。文獻(xiàn)檢索共檢索出涉及KRAS試驗(yàn)的7篇文獻(xiàn)[87,88,91,92,100,121,157]。分析的腫瘤數(shù)為41[88]-274[87]。2項(xiàng)研究為RCT的回顧性分析[87,91]，2項(xiàng)為回顧性組織分析[100]，1項(xiàng)為擴(kuò)展項(xiàng)目中患者的前瞻性分析[121]，1項(xiàng)為匯總分析[92]，且1項(xiàng)為≥70歲患者的前瞻性II期單組試驗(yàn)（single-arm）的相關(guān)研究[88]。所有研究均報(bào)道了KRAS的突變率。這些分析研究了不同化療藥物及EGFR TKIs的有效率。7項(xiàng)分析中的6項(xiàng)報(bào)道了有效率，3項(xiàng)報(bào)道了中位生存期，4項(xiàng)報(bào)道了PFS/TTP。對(duì)于伴有KRAS突變的腫瘤患者，無(wú)一分析報(bào)道了厄洛替尼或吉非替尼在有效率、生存期或PFS方面的獲益。伴有KRAS突變的腫瘤患者對(duì)EGFR TKIs的有效率接近零。目前尚缺乏前瞻性III期數(shù)據(jù)。

ERCC1/RRM1。影響化療藥物代謝與療效的分子包括：核糖核酸酶還原酶1（ribonucleotide reductase subunit 1, RRM1），其對(duì)核酸代謝非常重要而且是吉非替尼療效的優(yōu)勢(shì)分子決定簇；切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1[excision repair cross-completion (or cross-complementation) group 1,ERRC1]，為對(duì)鉑類誘導(dǎo)的DNA加合修復(fù)非常重要的核酸切除修復(fù)復(fù)合體的組分。指南綜述了有關(guān)這些標(biāo)記物的7篇文獻(xiàn)[122-128]，包括4項(xiàng)有關(guān)臨床試驗(yàn)的回顧性分析，2項(xiàng)源自RCT的前瞻性分析，以及1項(xiàng)相關(guān)分析。納入的患者數(shù)為53[127]-324[123]。研究中的化療藥物包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱以及異環(huán)磷酰胺。研究表明，低水平的標(biāo)記物可能對(duì)化療獲益具有預(yù)測(cè)作用；然而，目前尚無(wú)充足的前瞻性III期數(shù)據(jù)以推薦這些標(biāo)記物的應(yīng)用。

VEGF。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是腫瘤血管形成與通透性中重要的血管形成因子。在多種癌癥中可觀察到VEGF的過(guò)表達(dá)且通常其過(guò)表達(dá)與無(wú)復(fù)發(fā)生存期和OS較差有關(guān)。貝伐單抗為一種直接拮抗VEGF的單克隆抗體，研究表明其可給NSCLC患者帶來(lái)臨床獲益。VEGF的水平通?？赏ㄟ^(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清或血漿中的含量而確定。文獻(xiàn)檢索共檢索出在血清中分析VEGF的5項(xiàng)研究；4項(xiàng)前瞻性研究（并非均為RCT），且在該4項(xiàng)試驗(yàn)中所有患者均接受化療治療（如，患者均未接受貝伐單抗治療）[129-133]。所有的4項(xiàng)研究均報(bào)道了有效率，然而僅2項(xiàng)研究報(bào)道了OS。納入的患者數(shù)為21[130]-160[129]。1項(xiàng)存在顯著性差異的研究發(fā)現(xiàn)，低水平VEGF患者的生存時(shí)間幾乎為高水平（＞500 pg/mL）患者的兩倍[130]。第5項(xiàng)VEGF研究為ECOG 4599試驗(yàn)中的一項(xiàng)小型前瞻性附屬試驗(yàn)[129]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的基線血漿水平可預(yù)測(cè)PFS。另外，基線水平較高的患者對(duì)貝伐單抗聯(lián)合化療的有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)化療，且低水平的VEGF對(duì)有效率或生存無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

2009版推薦D2。為了獲得組織以達(dá)到更為精確的組織學(xué)分類或研究目的，更新委員會(huì)支持通過(guò)合理的努力以獲得比常規(guī)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本更多的組織。

文獻(xiàn)更新。傳統(tǒng)上，不論腫瘤的組織學(xué)類型或分子亞型，IV期NSCLC患者均可選擇化療方案。而且，IV期NSCLC的診斷通常依賴細(xì)針抽取的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，這些細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不足以為組織學(xué)分類或額外的細(xì)胞檢測(cè)提供充足數(shù)量的細(xì)胞。當(dāng)治療選擇受限時(shí)，該方法可行。然而，新近數(shù)據(jù)表明此種模式正在改變。對(duì)于特定組織學(xué)亞型，一些藥物似乎更為有效或毒性較低（見(jiàn)指南全文中一線推薦A2、A5、A7及A8后的討論）。而且，最近的研究表明基于分子標(biāo)記物選擇藥物可能會(huì)潛在地提高療效。整體上，這些趨勢(shì)已促使人們基于最大獲益與最低毒性的原則去采用最優(yōu)治療方案。

更新委員會(huì)亦已意識(shí)到參照組織學(xué)或分子分類納入樣本對(duì)在研以及籌備中的新藥或藥物聯(lián)合的臨床試驗(yàn)的重要性。分子檢測(cè)有助于將NSCLC患者重新分為不同的亞組，從而在各亞組應(yīng)用不同的最佳治療方法。一些研究，如：為對(duì)厄洛替尼或吉非替尼產(chǎn)生獲得性耐藥的患者研發(fā)新藥，報(bào)道了在臨床過(guò)程中接受連續(xù)活檢的患者中可觀察到EGFR TKI治療的獲得性分子改變。

因此，尤其是在患者的常規(guī)治療中，更新委員會(huì)支持為獲取比常規(guī)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本更多的組織而進(jìn)行的合理的努力。更新委員會(huì)意識(shí)到，對(duì)于患者的控制來(lái)說(shuō)，區(qū)分鱗癌與非鱗癌NSCLC或獲得可用于分子檢測(cè)的額外組織的能力可能是很有價(jià)值的，但并不是必不可少的。例如，能排除NSCLC患者中鱗癌組織學(xué)類型的情況下可使腫瘤學(xué)家考慮應(yīng)用可使患者死亡危險(xiǎn)降低20%-30%的藥物，這可能會(huì)使患者的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)大約2個(gè)月。當(dāng)考慮使用創(chuàng)傷性更強(qiáng)或額外的活檢時(shí)，如中心活檢，主治腫瘤學(xué)家必須平衡基于選擇藥物的改善療效的潛能與延誤治療設(shè)計(jì)到的和/或活檢本身對(duì)患者個(gè)體的危險(xiǎn)。

對(duì)于方法和研究的全部討論，包括表2列出的方法和研究，可參考指南的網(wǎng)絡(luò)版，可登陸www.asco.org/guidelines/nsclc；也可從基于指南的臨床工具與資源中獲得。

未來(lái)研究方向

IV期NSCLC患者的生存現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀，在疾病治療過(guò)程的任一時(shí)間，所有的合格患者均應(yīng)被鼓勵(lì)參與到臨床研究試驗(yàn)中。更多有關(guān)改善醫(yī)生與IV期NSCLC患者的溝通策略的研究可能會(huì)改善共同決策的制定，并提高研究的參與性。

更新委員會(huì)用于評(píng)價(jià)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)促進(jìn)了對(duì)老年患者和/或PS欠佳患者的特別關(guān)注。今后的研究需關(guān)注這些亞組。在今后的研究中，應(yīng)以利用老年評(píng)估方法確定的生理年齡來(lái)定義老年人。PS≥2分的NSCLC患者應(yīng)區(qū)別于受合并性疾病損害的患者。

最新的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了其它一些具有預(yù)后和/或預(yù)測(cè)價(jià)值的腫瘤或患者特征，包括組織學(xué)類型（鱗癌 v 非鱗癌）[27]、分子亞組（EGFR突變、EGFR擴(kuò)增、EGFR表達(dá)、或KRAS突變）[58,87,91,92,104,113]、曾接受過(guò)的治療數(shù)量（曾接受過(guò)0、1或≥2次治療）[72,73]、曾接受的治療時(shí)間[72]、吸煙狀態(tài)（包括從不吸煙者[終生＜100支][57,74,140]、既往輕微吸煙者[＜15包-年]、以及嚴(yán)重吸煙者[≥15包-年]）[55,74,140]以及亞裔[58,74]。盡管在納入中可能存在不平衡性，今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮以下方面：使患者獲益最大，并根據(jù)包括PS、性別、吸煙狀態(tài)、曾接受過(guò)的治療以及分子特征等預(yù)后因素進(jìn)行分層。在應(yīng)用于前瞻性臨床試驗(yàn)中之前，應(yīng)優(yōu)化并標(biāo)準(zhǔn)化用于腫瘤組織分子檢測(cè)的工具。最理想的情況是，改進(jìn)新技術(shù)，以使它們能更靈活地應(yīng)用于社區(qū)醫(yī)療中。

患者-醫(yī)生溝通

與指南推薦不同，該部分描述的一致性意見(jiàn)并非基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的證據(jù)，而是基于利用問(wèn)卷、調(diào)查、采訪、辦公室咨詢觀察和分析以及其它定性研究方法的文獻(xiàn)。

NSCLC患者通常伴有復(fù)雜的醫(yī)學(xué)、心理學(xué)及社會(huì)問(wèn)題，在探討治療之前醫(yī)生必須考慮這些問(wèn)題。例如，肺癌患者會(huì)出現(xiàn)由于診斷為預(yù)后不良的NSCLC而情緒低落、喪失自我、懼怕疼痛和死亡和/或失落感。由于其與吸煙有關(guān)，肺癌具有特殊的社會(huì)惡名。一些患者很憤怒，因?yàn)樗麄儚牟晃鼰焻s被強(qiáng)加上吸煙的這種社會(huì)恥辱。時(shí)間和培訓(xùn)的不足、系統(tǒng)水平的障礙和/或患者因素，如對(duì)疾病和治療的誤解，對(duì)醫(yī)生的有效溝通構(gòu)成障礙。

有關(guān)醫(yī)生與NSCLC患者溝通的研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)患溝通間存在如下問(wèn)題：錯(cuò)失表達(dá)同情的機(jī)會(huì)[141]、臨床醫(yī)生使用責(zé)備詞語(yǔ)、缺乏預(yù)后討論（20%的患者無(wú)意討論預(yù)后信息）[142]，且不同種族/倫理背景下醫(yī)生與患者間缺乏信息交流與信任。

盡管有效的溝通較難以實(shí)現(xiàn)，研究表明強(qiáng)化訓(xùn)練有助于醫(yī)生與癌癥患者間更有效地交流[141,144]。提供一個(gè)僅限于治療方案討論的對(duì)話，不失為一種讓患者參與到共同決策制定中的方法；醫(yī)生應(yīng)采用個(gè)性化描述的方式告知患者他或她的個(gè)體危險(xiǎn)及獲益。支持IV期NSCLC制定共同治療決策的另一因素為監(jiān)護(hù)者的作用，有助于臨床腫瘤學(xué)家闡明有益的信息[143,145,146]。在治療方案部分，獲益與危險(xiǎn)間的平衡很重要。肺癌患者樂(lè)于接受治療（如化療）的出發(fā)點(diǎn)差異懸殊[147-149]。醫(yī)生們推斷的NSCLC患者樂(lè)意接受治療的想法可能并不準(zhǔn)確，或可能與患者的態(tài)度表現(xiàn)不一致[147]。肺癌患者可能過(guò)高估計(jì)了潛在毒性治療的生存獲益[150,151]。因此，評(píng)估患者的偏好以及他/她對(duì)IV期NSCLC化療或生物治療危險(xiǎn)與獲益的了解，對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)是明智的[150]。整個(gè)指南對(duì)NSCLC治療的獲益與危險(xiǎn)也進(jìn)行了深入討論，并建議醫(yī)生考慮使用協(xié)商語(yǔ)氣。

健康狀況差異

指南的該部分基于對(duì)文獻(xiàn)的系統(tǒng)審視。在肺癌中，種族與民族差異顯著。對(duì)于肺癌的所有分期，與白種人相比，其它種族及少數(shù)民族的預(yù)后較差。肺癌公共衛(wèi)生服務(wù)的差異歸因于患者的危險(xiǎn)行為（吸煙、煙霧吸入、以及每天吸煙的數(shù)目）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)（包括受教育水平）、健康服務(wù)的水平、以及合并性疾病[152-154]。健康差異通常是由于公共衛(wèi)生服務(wù)提供者與患者間的溝通不力。當(dāng)患者接受相同的治療時(shí)，種族組別間的預(yù)后差異最小化[152]。對(duì)接受公共衛(wèi)生服務(wù)產(chǎn)生的這些差異的認(rèn)識(shí)應(yīng)在IV期NSCLC臨床實(shí)踐指南更新的背景下進(jìn)行考慮，且公共衛(wèi)生服務(wù)的提供者應(yīng)為所有的患者提供最高水平的癌癥治療。

指南所討論的藥物的經(jīng)濟(jì)成本不同，而且盡管成本-效益分析不在指南范疇內(nèi)且不會(huì)影響推薦，但表3依然提供了基于醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療救助中心（Rochville, MD）的數(shù)據(jù)的粗略花費(fèi)以供參考。

ASCO指南

ASCO實(shí)踐指南基于當(dāng)時(shí)已發(fā)表的臨床證據(jù)和文獻(xiàn)，反映了專家們的共識(shí)，旨在幫助醫(yī)生制定臨床決策，并提出今后研究的問(wèn)題及思路。由于腫瘤學(xué)方面科學(xué)信息的急速發(fā)展，自指南提交至發(fā)表以來(lái)，新的證據(jù)可能已出現(xiàn)。指南并未持續(xù)更新，故可能未反映最新的進(jìn)展。指南并不能解釋患者間的個(gè)體差異，且不能認(rèn)為指南納入了所有適當(dāng)?shù)闹委煼椒ɑ蚺懦似渌委?。依照?duì)患者的獨(dú)立經(jīng)驗(yàn)與了解以決定患者最佳的治療措施，是臨床醫(yī)生或其它公共衛(wèi)生服務(wù)提供者的責(zé)任。因此，遵從何種指南均屬自愿，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)每一患者的具體情況而制定最終的治療方案。ASCO指南描述了在臨床實(shí)踐中方法及治療的使用，但不能在臨床試驗(yàn)的背景下主觀地使用這些干預(yù)措施。對(duì)起于或與ASCO指南使用相關(guān)的對(duì)患者或物品的損害或破壞，或任何錯(cuò)誤或遺漏，ASCO均不承擔(dān)責(zé)任。

GUIDELINE AND CONFLICTS OF INTEREST

The Update Committee was assembled in accordance with ASCO's Conflict of Interest Management Procedures for Clinical Practice Guidelines. Membersof the panel completedASCO's disclosure form,which requires disclosure of financial and other interests that are relevant to the subject matter of the guideline, including relationships with commercial entities that are reasonably likely to experience direct regulatory or commercial impact as the result of promulgation of the guideline. Categories for disclosure include employment relationships, consulting arrangements, stock ownership, honoraria,research funding, and expert testimony. In accordance with the Procedures, the majority of the members of the Committee did not disclose any of these relationships. Disclosure information for each member of the Committee is published adjunct to this guideline.

DEDICATION

This guideline is dedicated to the memories of Karen Parles and Anita Johnston who, while living with NSCLC, educated,influenced, and inspired countless clinicians, researchers,advocates, and others with and affectedbyNSCLC. Their work and their memories will continue to do so.

AUTHORS' DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

Although all authors completed the disclosure declaration, the following author(s) indicated a financial or other interest that is relevant to the subject matter under consideration in this article.Certain relationships marked with a “U” are those for which no compensation was received; those relationships marked with a“C” were compensated. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCO's conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure Declaration and the Disclosures of Ρotential Conflicts of Interest section in Information for Contributors.

Employment or Leadership Position: None Consultant or Advisory Role:Julie Brahmer, Eli Lilly (C), ImClone Systems(C); Joan H. Schiller, Genentech (C), AstraZeneca (C), Pfizer(C), Eli Lilly (C)Stock Ownership:NoneHonoraria:Sherman Baker Jr, Lilly Oncology; Janessa L. Laskin, Hoffman-La Roche,Eli Lilly, AstraZenecaResearch Funding:Christopher G. Azzoli,Allos Therapeutics, sanofi-aventis, Genentech BioOncology;David H. Johnson, Merck; Janessa L. Laskin, Hoffman-La Roche; David G. Pfister, sanofi-aventis, Eli Lilly, Astra-Zeneca, Genentech; Joan H. Schiller, ArQuele, Pfizer, MerckExpert Testimony:NoneOther Remuneration:Willam Pao,Molecular MD

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Conception and design:Christopher G. Azzoli, Giuseppe Giaccone

Administrative support:Christopher G. Azzoli, Sarah TeminCollection and assembly of data:Christopher G. Azzoli, Sarah Temin Data analysis and interpretation: Christopher G. Azzoli,Sherman Baker Jr, William Pao, David H. Johnson, David G.Pfister, Joan H. Schiller, Thomas J. Smith, Giuseppe GiacconeManuscript writing:Christopher G. Azzoli, Sherman Baker Jr,Sarah Temin, William Pao, David H. Johnson, David G. Pfister,Joan H. Schiller, Thomas J. Smith, John R. Strawn, Giuseppe Giaccone

Final approval of manuscript:Christopher G. Azzoli, Sherman Baker Jr, William Pao, Timothy Aliff, Julie Brahmer, David H.Johnson, Janessa L. Laskin, Gregory Masters, Daniel Milton,Luke Nordquist, David G. Pfister, Steven Piantadosi, Joan H.Schiller, Reily Smith, Thomas J. Smith, John R. Strawn, David Trent, Giuseppe Giaccone