E-鈣粘蛋白復(fù)合體與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移

王洪濤 綜述 周清華 審校

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快、對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是其惡性特征和標(biāo)志，也是肺癌患者治療失敗和死亡的主要原因。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫落、遷移是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，這一過程與腫瘤細(xì)胞間粘附功能的降低密切相關(guān)。由上皮型鈣粘蛋白（E-cadherin）與其胞內(nèi)域相連接的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）構(gòu)成的E-鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體（E-cadherin/catenin）是細(xì)胞間粘附分子的重要部分，在抑制肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著極其重要的作用。本文就E-鈣粘蛋白復(fù)合體的構(gòu)成及其與肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系做一綜述。

1 E-鈣粘蛋白復(fù)合體的構(gòu)成

E-鈣粘蛋白是一種介導(dǎo)同質(zhì)細(xì)胞間相互粘附的Ca2+依賴性跨膜糖蛋白，主要分布于上皮組織中，其基因CDH1定位于染色體16q22.1，cDNA全長48 kb，在胞質(zhì)內(nèi)先合成135 kDa的蛋白前體，經(jīng)剪切修飾成熟后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜發(fā)揮其生物等功能。E-鈣粘蛋白的胞外區(qū)是由5個串聯(lián)重復(fù)的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，每個結(jié)構(gòu)單元大約含有110個氨基酸殘基，相鄰的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元之間是Ca2+的結(jié)合位點，其中第一個重復(fù)序列（最外側(cè)）包含一個“組-丙-纈”（HAV）三肽的模體，它決定著E-鈣粘蛋白與同質(zhì)細(xì)胞間的特異性識別和相互作用?？缒^(qū)由32個氨基酸組成的疏水結(jié)構(gòu)域。E-鈣粘蛋白的胞內(nèi)域含有SH1和SH2區(qū)：SH1區(qū)可以和β-連環(huán)蛋白（γ-連環(huán)蛋白）直接結(jié)合；SH2區(qū)和p120ctn結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)粘附分子二聚體聚集和解離的作用（圖1）。

β-連環(huán)蛋白是一種胞內(nèi)可溶性的多功能蛋白，編碼β-catenin的基因為CTNNB1，定位于染色體3p21上，全長為23.2 kb，由781個氨基酸組成，分子量約為92 kDa。肽鏈的中部有12個-14個各由42個氨基酸殘基組成的重復(fù)序列（稱arm區(qū)域），該區(qū)域可以和多種蛋白受體結(jié)合而發(fā)揮功能。β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞內(nèi)存在有兩種形式：①游離型：主要存在于細(xì)胞漿中，通過與大腸腺瘤樣息肉蛋白（adenomatous polyposis coli, APC）、糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）和軸蛋白（axin）形成的“破壞復(fù)合物”結(jié)合后被GSK-3β和酪蛋白激酶1α（casein kinase 1, CK1α）磷酸化，進(jìn)而泛素化被蛋白水解酶降解，從而使其在細(xì)胞漿中維持一個較低的水平；②結(jié)合型：β-連環(huán)蛋白由胞漿轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜下和E-鈣粘蛋白形成復(fù)合體，參與細(xì)胞之間的粘附，進(jìn)入細(xì)胞核的β-連環(huán)蛋白與T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor, Tcf/LEF）結(jié)合參與細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的增殖，但磷酸化的β-連環(huán)蛋白進(jìn)入細(xì)胞核后，雖能與TcF/LEF相互作用，卻不能和DNA結(jié)合，無法啟動相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[1]（圖2）。

E-鈣粘蛋白復(fù)合體的形成過程是在E-鈣粘蛋白穿膜時開始的，首先β-連環(huán)蛋白（γ-連環(huán)蛋白）和E-鈣粘蛋白的胞內(nèi)肽段結(jié)合，然后在胞膜上α-連環(huán)蛋白與β-連環(huán)蛋白（γ-連環(huán)蛋白）的氨基端結(jié)合而將E-鈣粘蛋白復(fù)合體錨定在肌動蛋白細(xì)胞骨架上。細(xì)胞膜上與E-鈣粘蛋白結(jié)合的β-連環(huán)蛋白可以和細(xì)胞漿內(nèi)的β-連環(huán)蛋白相互交換，這種交換形成一種平衡狀態(tài)，并由此調(diào)節(jié)同質(zhì)細(xì)胞之間的粘附作用。

圖 1 E-鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu)和功能域Fig 1 the structure and function domains of E-cadherin

圖 2 β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞內(nèi)的功能和分布Fig 2 the function and distribution of β-catenin in the cell

2 E-鈣粘蛋白復(fù)合體在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用

E-鈣粘蛋白是參與細(xì)胞之間粘附連接的主要分子，發(fā)揮著維持細(xì)胞極性和組織結(jié)構(gòu)完整性的功能，它的抑癌作用主要是通過與β-連環(huán)蛋白形成復(fù)合體介導(dǎo)同質(zhì)細(xì)胞之間的相互粘附，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲性，同時E-鈣粘蛋白競爭性和β-連環(huán)蛋白結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)游離型β-連環(huán)蛋白水平，從而抑制其參與Wnt信號通路細(xì)胞增殖基因的表達(dá)[2-4]。E-鈣粘蛋白復(fù)合體中無論鈣粘蛋白本身或其組分的異常變化都可能引起細(xì)胞之間的粘附能力減弱以及腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞容易脫離、侵襲和轉(zhuǎn)移[5]。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移過程中E-鈣粘蛋白復(fù)合體功能異常可能通過以下幾個環(huán)節(jié)參與肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控。

2.1 基因突變 基因突變是引起蛋白表達(dá)水平改變和功能障礙的主要機(jī)制之一，在多種惡性腫瘤的研究[6]中發(fā)現(xiàn)，E-鈣粘蛋白基因的點突變、缺失均可導(dǎo)致E-鈣粘蛋白表達(dá)水平的下調(diào)和功能結(jié)合區(qū)域的改變，從而引起細(xì)胞-細(xì)胞之間連接疏松。陳曉峰等[7]應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)和單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析技術(shù)對53例非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）原發(fā)灶組織和5例肺部其他良惡性病變組織中的E-鈣粘蛋白基因突變情況進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示僅3例NSCLC發(fā)生E-鈣粘蛋白基因突變，E-鈣粘蛋白基因的突變率在肺癌和非肺癌之間無統(tǒng)計學(xué)差異。目前，在肺癌組織細(xì)胞中有關(guān)E-鈣粘蛋白基因突變的文獻(xiàn)報道較少，且突變發(fā)生率亦較低，據(jù)此推測E-鈣粘蛋白基因突變在肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中可能不是主要事件。

有研究顯示β-連環(huán)蛋白基因的變異可以使細(xì)胞之間的粘附能力下降。當(dāng)前對β-連環(huán)蛋白基因突變的研究主要集中于基因外顯子3（外顯子3的第33、37、41、45位密碼子編碼區(qū)域，構(gòu)成連環(huán)蛋白氨基末端糖原合成酶激酶-3β和酪蛋白激酶1α的磷酸化位點，是β-連環(huán)蛋白正常被磷酸化后降解維持細(xì)胞內(nèi)低水平狀態(tài)所必需的），當(dāng)其出現(xiàn)缺失或變異時不僅影響其參與的粘附功能，同時會導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白與GSK-3β結(jié)合障礙而不能被降解，在細(xì)胞內(nèi)異常積累并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，激活異常的Wnt信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[8]。李利亞等[9]應(yīng)用PCR-SSCP和DNA測序的方法對36例NSCLC術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行β-連環(huán)蛋白外顯子3的突變分析，結(jié)果顯示β-連環(huán)蛋白基因外顯子3有突變，在我國其突變率較國外報道高；并且β-連環(huán)蛋白基因外顯子3的突變與NSCLC的淋巴轉(zhuǎn)移和腫瘤的分化程度相關(guān)，提示β-連環(huán)蛋白基因外顯子3的突變可能與NSCLC轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.2 甲基化 CpG島異常甲基化是腫瘤抑制基因失活的主要機(jī)制之一，CpG島高度甲基化可能改變?nèi)旧w局部構(gòu)象，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子與相應(yīng)啟動子的結(jié)合來抑制轉(zhuǎn)錄過程，E-鈣粘蛋白啟動子區(qū)域的CpG島異常高度甲基化會導(dǎo)致CDH1基因轉(zhuǎn)錄失活而引起E-鈣粘蛋白表達(dá)的下調(diào)。一般認(rèn)為啟動子甲基化引起的E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)是動態(tài)變化的，原發(fā)腫瘤發(fā)生侵襲時啟動子區(qū)發(fā)生高度甲基化，此時E-鈣粘蛋白表達(dá)下降；當(dāng)侵襲轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞到達(dá)一個適合其定居的環(huán)境后，啟動子甲基化水平可顯著下降，E-鈣粘蛋白表達(dá)水平可恢復(fù)，便于細(xì)胞粘附形成轉(zhuǎn)移灶。Wang等[10]對95例NSCLC腫瘤組織標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)CDH1基因在腫瘤組織中出現(xiàn)甲基化的頻率比相應(yīng)腫瘤周圍組織顯著增高，同時檢測CDH1基因的甲基化程度與E-鈣粘蛋白表達(dá)水平的降低相關(guān)。王紅兵等[11]應(yīng)用甲基化特異性PCR技術(shù)檢測22例肺癌組織、相應(yīng)的癌旁組織和9例正常肺組織中E-鈣粘蛋白基因啟動子CpG島甲基化水平，結(jié)果顯示肺癌中E-鈣粘蛋白基因啟動子CpG島完全甲基化率為13.6%（3/22），部分甲基化率為27.3%（6/22），總甲基化率為40.9%（9/22），顯著高于相應(yīng)癌旁組織中該基因的甲基化率［9.1%（2/22）］；9例正常肺組織中該基因未發(fā)生甲基化，提示E-鈣粘蛋白啟動子異常甲基化可能是肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的常見事件。亦有較多文獻(xiàn)[12-14]報道E-鈣粘蛋白基因甲基化水平可作為評估肺癌浸潤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的有效指標(biāo)。

2.3 E-鈣粘蛋白基因轉(zhuǎn)錄抑制 基因的轉(zhuǎn)錄抑制是E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)的重要機(jī)制。人E-鈣粘蛋白啟動子區(qū)域存在的E-box含有保守的5′-CACCTG序列，該序列為helixloop-helix（HLH）轉(zhuǎn)錄因子家族的結(jié)合位點。在上皮腫瘤細(xì)胞中，當(dāng)E-鈣粘蛋白基因啟動子的E-box結(jié)合轉(zhuǎn)錄抑制因子后可下調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄抑制因子有Slug[15]、Twist[16]、Snail和ZEB[17]等，其中Snail和ZEB因子與羧基末端連接蛋白（C-terminal-binding proteins,CtBPs）結(jié)合后可以恢復(fù)去乙?；富钚裕谷旧|(zhì)核小體的構(gòu)象處于緊縮狀態(tài)，因此不能和DNA結(jié)合而抑制E-鈣粘蛋白基因的表達(dá)。此外，這些轉(zhuǎn)錄抑制因子和CDH1基因的啟動子結(jié)合，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT），同時伴隨E-cadherin向N-cadherin轉(zhuǎn)化，使腫瘤細(xì)胞獲得侵襲的能力[18]。

2.4 磷酸化和糖基化 蛋白分子晶體結(jié)構(gòu)分析顯示：β-連環(huán)蛋白中心區(qū)域由12個arm重復(fù)結(jié)構(gòu)形成一個超螺旋的環(huán)，形成一個帶正電的溝，能結(jié)合帶負(fù)電的鈣粘蛋白受體、降解復(fù)合體以及LEF/TEF轉(zhuǎn)錄因子。因此，當(dāng)E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白發(fā)生異常磷酸化時將改變分子的帶電性和（或）分子的空間構(gòu)象，影響復(fù)合體的正常形成和功能。β-連環(huán)蛋白的酪氨酸磷酸化可引起β-連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白分子之間相互作用的破壞，致使細(xì)胞內(nèi)游離的β-連環(huán)蛋白水平增高[19-20]，而β-catenin被絲氨酸/蘇氨酸磷酸化后能夠增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白的相互作用[21]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：β-連環(huán)蛋白的第654位酪氨酸磷酸化能降低β-連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白的結(jié)合力而促進(jìn)β-連環(huán)蛋白和TATA連接蛋白的協(xié)同作用[22]，β-連環(huán)蛋白的第142位酪氨酸磷酸化則能降低β-連環(huán)蛋白和α-連環(huán)蛋白的相互作用[23]。β-連環(huán)蛋白的功能和酪氨酸激酶的活性有密切關(guān)系，酪氨酸激酶的激活能夠增強(qiáng)細(xì)胞核內(nèi)β-連環(huán)蛋白的信號[24]，相反酪氨酸激酶的失活能夠增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白的結(jié)合而相應(yīng)降低TCF/β-catenin調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄——在酪氨酸磷酸化的β-連環(huán)蛋白經(jīng)去磷酸化藥物（geldanamycin）處理后，酪氨酸磷酸化的水平降低并促進(jìn)它和鈣粘蛋白的相互作用，致使細(xì)胞運(yùn)動能力的降低[25-26]。對于E-鈣粘蛋白，有研究[27-28]顯示當(dāng)其胞漿域被GSK-3β或CK-II磷酸化時，可調(diào)節(jié)E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白之間的親合力，最終增強(qiáng)細(xì)胞之間的粘附作用，可能與其帶電荷的改變有關(guān)。另外，文獻(xiàn)[29-30]報道E-鈣粘蛋白糖基化后可以改變細(xì)胞之間的粘附作用，E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞之間的粘附能力在其糖基化降低時增強(qiáng)而糖基化升高時減弱，結(jié)構(gòu)模型顯示E-鈣粘蛋白核心巖藻糖基化（core fucosylation）可以改變E-鈣粘蛋白的三維構(gòu)象，其介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附功能受到抑制，使肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性增高。

2.5 細(xì)胞內(nèi)異常分布 人們通常認(rèn)為E-鈣粘蛋白表達(dá)升高會降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移力，相反E-鈣粘蛋白表達(dá)下降會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移潛能的提高，并得到實驗證實。但有報道[31-34]認(rèn)為，E-鈣粘蛋白表達(dá)較高的腫瘤仍具有較高的侵襲轉(zhuǎn)移能力，可能是由于E-鈣粘蛋白不能正常定位于細(xì)胞膜上，從而喪失粘附功能。細(xì)胞內(nèi)異常分布可能是其中一個原因，亦有較多腫瘤細(xì)胞內(nèi)兩者存在異常分布的報道。有研究[35]發(fā)現(xiàn)，在人支氣管肺癌中，E-鈣粘蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的重新分布可能與E-鈣粘蛋白酪氨酸磷酸化水平下調(diào)有關(guān)，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚不清楚。β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞膜和細(xì)胞核具有不同的生物功能，應(yīng)用免疫組化方法對多數(shù)惡性腫瘤的研究結(jié)果大都顯示β-連環(huán)蛋白的細(xì)胞內(nèi)異常分布：細(xì)胞膜上分布減少，出現(xiàn)核內(nèi)的聚集[36,37]。在肺癌組織細(xì)胞中亦出現(xiàn)β-連環(huán)蛋白空間分布的異常[38]。

2.6 其他影響因素 p120-catenin是E-鈣粘蛋白復(fù)合體的一個重要調(diào)節(jié)蛋白，在和E-鈣粘蛋白結(jié)合時可以穩(wěn)定E-鈣粘蛋白在細(xì)胞膜上的穩(wěn)定性，當(dāng)其和E-鈣粘蛋白解離后，E-鈣粘蛋白則易被內(nèi)吞降解[34,39,40]。另外研究發(fā)現(xiàn)，nm23-H1基因在E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)調(diào)控中起重要作用，將nm23-H1基因轉(zhuǎn)染肺癌細(xì)胞株L9981后能明顯上調(diào)E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白基因和蛋白的表達(dá)水平[41-43]，而應(yīng)用siRNA干擾技術(shù)對肺癌細(xì)胞NL9980中的nm23-H1基因進(jìn)行沉默后E-鈣粘蛋白基因的表達(dá)水平明顯下調(diào)[44]。

3 E-鈣粘蛋白復(fù)合體在肺癌中的異常表達(dá)與肺癌臨床特征的關(guān)系

大量的臨床研究[45,46]顯示E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白蛋白在NSCLC中有不同程度的分布異常和表達(dá)下調(diào)。Xu等[47]應(yīng)用免疫組化的方法檢測了100例NSCLC中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示80%的病例出現(xiàn)膜上表達(dá)的降低，26%的病例出現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)異常表達(dá)。Kase等[48]對331例肺癌組織中E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)進(jìn)行分析，42%（138/331）的病例出現(xiàn)E-鈣粘蛋白的降低，37%（122/331）的病例出現(xiàn)β-連環(huán)蛋白表達(dá)降低。

許多研究已證明：E-鈣粘蛋白復(fù)合體的表達(dá)水平與肺癌的組織類型、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。唐小軍等[49]的研究顯示肺鱗癌組織中E-鈣粘蛋白、β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平顯著低于肺腺癌和腺鱗癌，而腺癌與腺鱗癌之間無明顯差異；低分化肺癌中E-鈣粘蛋白的表達(dá)低于中-高分化者，而β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平與分化程度沒有相關(guān)性；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1-3）以及III、IV期肺癌中的表達(dá)水平均分別低于無淋巴結(jié)（N0）和I、II期肺癌（Ρ＜0.01）。Choi等[50]應(yīng)用組織微陣和免疫組化方法對141例術(shù)后I期肺癌標(biāo)本中E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平分析發(fā)現(xiàn)，E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白缺失或低表達(dá)分別達(dá)60%和45%，且鱗癌中的異常表達(dá)（72.5%）明顯高于腺癌（36.6%），兩者之間有明顯差異。Nozawa等[51]應(yīng)用免疫組化的方法對35例肺癌組織中E-鈣粘蛋白復(fù)合體的表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示復(fù)合體在膜上表達(dá)水平的降低與肺癌的低分化有明顯相關(guān)性，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒有統(tǒng)計意義的相關(guān)性。然而也有研究[52-54]顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織E-鈣粘蛋白、β-連環(huán)蛋白的表達(dá)明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。E-鈣粘蛋白復(fù)合體在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究中出現(xiàn)的不同結(jié)果可能與研究方法、樣本量的大小及腫瘤的組織類型不同有密切關(guān)系。

E-鈣粘蛋白及其相關(guān)的β-連環(huán)蛋白在肺癌的預(yù)后方面已進(jìn)行了廣泛的研究，E-鈣粘蛋白復(fù)合體的異常表達(dá)和不良預(yù)后成正相關(guān)[46,55]，E-鈣粘蛋白的異常是可以作為肺癌侵襲轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后的一個獨(dú)立指標(biāo)，多因素分析顯示連環(huán)蛋白表達(dá)水平低的患者生存期短[51]，免疫組化預(yù)后分析亦表明β-連環(huán)蛋白的低表達(dá)和不良預(yù)后相關(guān)[47,50-54]。

4 總結(jié)

綜上所述，E-鈣粘蛋白復(fù)合體表達(dá)下調(diào)或/和功能喪失與肺癌的分化、侵襲轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。E-鈣粘蛋白復(fù)合體在細(xì)胞膜上的形成和調(diào)控涉及到多種機(jī)制，尤其是β-連環(huán)蛋白結(jié)合型和游離型之間平衡狀態(tài)的調(diào)控，直接影響到其對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)作用，但這種復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制目前還不甚清楚，仍需進(jìn)一步的研究。最近研究[56]報道，吲哚美辛成濃度和時間依賴性地增加結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)E-鈣粘蛋白的表達(dá)，并使β-連環(huán)蛋白從細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，增強(qiáng)細(xì)胞之間的粘附作用，這提示可以通過糾正E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)和分布異常以增強(qiáng)細(xì)胞之間粘附作用的途徑來降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移潛能，這也可能成為腫瘤治療的一個新靶點。因此通過對E-鈣粘蛋白復(fù)合體調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，將對闡明肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的意義，也將對肺癌的靶向治療提供一個新的思路。