晚期非小細(xì)胞肺癌治療策略的演變：從2009放眼2012

楊永波 翻譯 周清華 校對(duì)

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

新近的臨床試驗(yàn)資料，包括2009年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道的資料，有力地推動(dòng)了對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的現(xiàn)代治療策略的改革。此改革蘊(yùn)含的主題包括：（1）基于組織學(xué)類型的治療，（2）預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，以及（3）維持治療。盡管這些新信息對(duì)制定治療決策過(guò)程的作用很可能隨著時(shí)間的推移而演變，但治療模式的改革已日益凸顯。在此，我們將展望這一演進(jìn)的遠(yuǎn)景，從2009放眼2012.

迄今為止，晚期NSCLC及大多數(shù)癌癥的治療策略仍主要以經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)。近年來(lái)，正如2007年ASCO指南中所述，對(duì)于身體狀況良好的患者，可推薦采用基于鉑類的雙藥方案作為一線化療，即順鉑或卡鉑聯(lián)合另一種藥（經(jīng)驗(yàn)性地在包括吉西他濱、多西紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞和長(zhǎng)春瑞濱的這一組藥物中選擇）[1]。最近，對(duì)于適合使用貝伐單抗的患者（主要是非鱗癌類型和之前沒(méi)有咳血的患者），這一血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向藥物聯(lián)合化療可作為一種選擇[2]。另外，剛剛公布的FLEX（First-Line Erbitux in Lung Cancer）試驗(yàn)顯示了西妥昔單抗聯(lián)合化療的獲益，盡管這一表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向單克隆抗體尚未被批準(zhǔn)用于NSCLC[3]。在使用4-6個(gè)周期之后，基于鉑類的化療一般即會(huì)被終止，而且患者治療結(jié)束，并采取“觀察和等待”的策略。直到現(xiàn)在，這一治療策略唯一值得注意的例外是那些采用貝伐單抗作為一線化療的患者，貝伐單抗通?？勺鳛閱嗡幚^續(xù)使用直至疾病進(jìn)展。

2009年，在治療領(lǐng)域又出現(xiàn)了新的治療選擇（如表1所示）。推薦治療策略將各種特征聯(lián)合起來(lái)，這些特征可歸類為臨床（患者身體狀況）特征、組織學(xué)類型特征和分子生物學(xué)特征。首先，基于腫瘤組織學(xué)類型為NSCLC患者選擇化療方案成為一種合理的選擇，至少對(duì)于化療藥物培美曲塞是這樣。三項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)顯示培美曲塞對(duì)于非鱗狀組織學(xué)類型的NSCLC最有效，這使得FDA嚴(yán)格限制了該藥物的使用[4-6]。到目前為止，尚無(wú)確鑿證據(jù)支持其它NSCLC常用化療藥物可基于組織學(xué)類型來(lái)制定策略。例如，西南腫瘤學(xué)組（SWOG）數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示基于組織學(xué)類型為患者選用抗微管藥物紫杉烷類化合物或者長(zhǎng)春花類的有效性無(wú)差別，而且是否吉西他濱更適合鱗癌類型仍然存在爭(zhēng)議[7,8]。

其次，盡管近年來(lái)研究報(bào)道了許多與化療和靶向治療相關(guān)的潛在的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物，但至今無(wú)一被證實(shí)可“改變實(shí)踐”。然而，NSCLC中為研究目的而進(jìn)行的生物標(biāo)志物檢測(cè)和臨床實(shí)踐之間的壁壘已經(jīng)被攻破?；贗PASS（Iressa Pan-Asian Study）試驗(yàn)最新公布數(shù)據(jù)，現(xiàn)在可以明確地得出這樣的結(jié)論：對(duì)于新近被診斷為晚期NSCLC且已知伴有EGFR活化的酪氨酸激酶功能域突變的患者，一線治療采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）優(yōu)于化療[9]。在IPASS中，一項(xiàng)完全在東亞進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，所納入的患者均為腺癌，主要為從不吸煙者和女性患者，晚期NSCLC患者被隨機(jī)分為采用EGFR-TKI吉非替尼或紫杉醇/卡鉑化療作為一線治療?？傮w上，無(wú)病進(jìn)展生存期（PFS）在吉非替尼組占優(yōu)，考慮到研究人群該結(jié)果在意料之中。然而，令人驚奇的是，在本試驗(yàn)中，EGFR突變狀態(tài)預(yù)示著患者的預(yù)后結(jié)果。存在EGFR活化突變的約60%的患者中，吉非替尼治療組的PFS顯著改善。相反，存在野生型EGFR的患者中，化療組的PFS占優(yōu)。值得注意的是，兩治療組的總生存期無(wú)差別。然而，這些資料為新推薦的治療策略的子策略提供了依據(jù)（圖1所示），新推薦的治療策略為：突變陽(yáng)性的患者采用EGFR-TKI。盡管近年來(lái)報(bào)道了許多其它預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，但目前僅EGFR突變狀態(tài)被認(rèn)為可改變治療方案。

Fig 1 Proposed Treatment Algorithm for Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer: 2009aOther = docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.Abbreviations: EGFR = epidermal growth factor receptor; PS = performance statusTo download a PowerPoint version of this figure, please visit cigjournals.com.圖 1 晚期非小細(xì)胞肺癌的推薦治療策略：2009aOther=多西紫杉醇、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱。簡(jiǎn)寫(xiě)：EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PS=身體狀況要下載該表的PPT，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)cigjournals.com。注：本圖得到版權(quán)所有者?CIG Media Group復(fù)制許可。

圖1中顯示的治療方案演變的最后一步與一線化療完成后的維持治療有關(guān)。盡管之前的臨床試驗(yàn)探討過(guò)這一觀點(diǎn)，但對(duì)于它的采納并無(wú)有力的資料來(lái)支持。取而代之的是，采取所謂的“藥物休整期”并聯(lián)合觀察和等待，已成為常規(guī)方案。然而，現(xiàn)在已有兩項(xiàng)大型III期試驗(yàn)（JMEN和SATURN）表明對(duì)于一線化療完成后達(dá)到疾病緩解或者疾病穩(wěn)定的NSCLC患者，分別采用培美曲塞或者厄洛替尼作為維持治療是切實(shí)可行的選擇[6,10]。必須強(qiáng)調(diào)的是，鑒于某種程度上上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中曾接受該研究藥物的安慰劑組中患者人數(shù)有限（＜20%），在闡述其結(jié)果時(shí)應(yīng)該加以注意。另外，兩項(xiàng)試驗(yàn)中術(shù)語(yǔ)“維持”本身是不恰當(dāng)?shù)?，因?yàn)榕嗝狼蛘叨蛄_替尼均非起始一線治療的組成部分，因此也并非隨后的“維持”治療。相反的是，培美曲塞或者厄洛替尼均為臨床進(jìn)展出現(xiàn)之前采用的新藥。因此，就概念而言，術(shù)語(yǔ)“鞏固”或者“早期二線治療”可能更為準(zhǔn)確。無(wú)論如何，在2009年，所謂的維持治療是一個(gè)值得考慮的新的治療選擇。但并非每一例晚期NSCLC患者均可從此方案中獲益，其最適合某些亞組的患者。例如，早期采用額外治療是一線化療達(dá)到疾病緩解或疾病穩(wěn)定但仍存在相應(yīng)癌癥癥狀的患者的較佳選擇。

Fig 2 Potential Treatment Algorithm for Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer (Good Performance Status): 2012aOther = docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.Abbreviation: EGFR = epidermal growth factor receptorTo download a PowerPoint version of this figure, please visit www.cigjournals.com.圖 2 晚期非小細(xì)胞肺癌的潛在治療策略（患者身體狀況良好）：2012aOther=多西紫杉醇、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱。簡(jiǎn)寫(xiě)：EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體要下載該表的PPT，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.cigjournals.com。注：本圖得到版權(quán)所有者?CIG Media Group復(fù)制許可。

如果2009治療策略確實(shí)可行，那我們未來(lái)前進(jìn)的方向在哪里？圖2呈現(xiàn)了晚期NSCLC的假定治療策略，其有望在2012年變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。與2009治療策略相比，生物學(xué)特征成為2010推薦治療策略的基礎(chǔ)。盡管我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到目前不斷發(fā)展的分子生物學(xué)在未來(lái)數(shù)年可能使我們走向無(wú)法預(yù)知的方向，但目前存在數(shù)個(gè)個(gè)體化生物標(biāo)志物，及更多的廣泛地以基因組策略為基礎(chǔ)的生物標(biāo)記物，這將為基于分子的治療策略的制定打下基礎(chǔ)[11]。簡(jiǎn)便起見(jiàn)，圖2列出了一個(gè)基于有前景的個(gè)體化預(yù)測(cè)性分子生物標(biāo)志物（ERCC1，RRM1，TS）的治療策略，每一個(gè)標(biāo)志物均不同程度地被多項(xiàng)研究的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持，而且目前可以從CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）授權(quán)的實(shí)驗(yàn)室獲取這些數(shù)據(jù)[12-17]。

在2012推薦治療策略中，為應(yīng)用EGFR TKI的靶向治療進(jìn)行分子篩選仍然是第一步。同樣，在該靶向治療的分類中，基于有前景的近期報(bào)道，我們推測(cè)最近公布的ALK抑制劑PE-1066，及其它在研的類似藥物，將會(huì)被加入到異常檢測(cè)呈陽(yáng)性的NSCLC患者的治療策略中[18]。雖然對(duì)于為化療而進(jìn)行的現(xiàn)有生物標(biāo)志物的檢測(cè)何時(shí)可跨越基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與治療標(biāo)準(zhǔn)的基線還存在著爭(zhēng)議，但我們認(rèn)為很可能在2012年臨床腫瘤學(xué)者們將以分子生物學(xué)作為基礎(chǔ)來(lái)制定治療策略[19]。許多臨床試驗(yàn)采用了不同的研究方法，但是都關(guān)注了通過(guò)分子選擇而進(jìn)行的個(gè)體化治療，包括BAヰLE項(xiàng)目（Biomarker-integrated Approaches of Targeted therapy for Lung Cancer Elimination）、SWOG0720和癌癥與白血病B組，目前這些研究均在進(jìn)行中[20-22]。這些研究及其它研究被認(rèn)為是從以分子為基礎(chǔ)的方案向治療計(jì)劃過(guò)渡的現(xiàn)代“試驗(yàn)場(chǎng)”，其中新的成功方案可轉(zhuǎn)化應(yīng)用與臨床實(shí)踐。我們認(rèn)為這些進(jìn)展將使腫瘤領(lǐng)域關(guān)于現(xiàn)代醫(yī)療的所有討論者受益?？偠灾?，為癌癥治療鑒別預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，包括新的和昂貴的藥物，理應(yīng)減少藥物使用量，使處方僅限于最有可能獲益的患者：一種成本-效益策略。