個性化藥物：基因組學(xué)對于健康教育的意義及相關(guān)技術(shù)

E. William EBOMOYI, Josephine I. EBOMOYI

2003年5月完成的人類基因組學(xué)(HGS)的一大收益就是發(fā)展了與個性化藥物治療相關(guān)的基因組學(xué)技術(shù)。在美國，錯誤用藥是導(dǎo)致病人非必要死亡的首要因素。而使用基因組學(xué)創(chuàng)新儀器發(fā)展的個性化藥物治療可以明顯減少用藥錯誤，治病救人。個性化藥物最終將會為醫(yī)師、藥劑師、專家醫(yī)師提供更全面有效的治療方案。另外，還會大幅減少由藥物濫用引起的巨額花費。

美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC, Atlanta, GA)2009年12月31日的數(shù)據(jù)顯示了美國排名最靠前的幾種死亡原因：心臟病(631636)；癌癥(559888)；中風(fēng)(腦血管疾病)(137119)；慢性下呼吸道疾病(124583)；事故及意外傷害(121599)；糖尿病(72499)；阿茲海默綜合征(72432)；流感及肺炎(56326)；腎炎、腎臟綜合征及其他腎臟病變(45344)；敗血癥(24234)[1]。但約翰霍普金斯大學(xué)公共健康和醫(yī)學(xué)學(xué)院健康政策管理和兒科部(Baltimore, MD)的著名教授Barbara Starfield又?jǐn)U展羅列了其他一些死亡原因：每年有7000人死于非必要手術(shù)，20000人死于其他醫(yī)院失誤，80000人死于院內(nèi)感染，106000人死于合理的處方治療藥物的副作用[2]。如果在醫(yī)學(xué)上把這些由治療引發(fā)的死亡歸類的話可在死亡原因上排第三位，僅次于癌癥。

鑒于醫(yī)院感染和治療失當(dāng)引起的非必要死亡，本文將介紹：相關(guān)的基因組學(xué)技術(shù)用于個性化治療心血管疾病(CVD)；通過合適的個性化藥物治療避免或降低用藥錯誤引起的病人不必要死亡；個性化藥物與一般的臨床健康管理融合的策略。

1 個性化藥物中的基因組學(xué)技術(shù)

在分子遺傳學(xué)中，Watson和Crick[3,4]在其他杰出科學(xué)家(如Venter[5]和Collins[6])工作的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了DNA的結(jié)構(gòu)，為人類基因組學(xué)測序匯集了大家的智慧。人類基因組測序的完成凝聚了全世界眾多科學(xué)工作者的努力，具有里程碑式的意義。

在個性化藥物的研究中發(fā)展了許多有助于提高其療效的新技術(shù)，如Roche Diagnostics Corp. (Branford,CT)生產(chǎn)的454基因測序儀，以及色譜和電泳、基因擴增、毛細管分析、PCR測試、微陣列測序和等電聚焦等技術(shù)。這些最新的科學(xué)方法和化學(xué)信息學(xué)技術(shù)有助于醫(yī)生透過疾病表象獲取病人分子水平的個體的差異信息，進而制定有針對性的治療方案[7]。

DNA Vision (Charleroi, Belgium)[8]開發(fā)了基于新一代FLX測序系統(tǒng)(Roche)的升級技術(shù)集成包，包括基因鳥槍法測序、轉(zhuǎn)錄分析、環(huán)境基因組學(xué)和環(huán)境轉(zhuǎn)錄組學(xué)。Ebomoyi和Srinivasan[9]提供了一份目前用于提高個性化藥物分發(fā)的最新技術(shù)的清單。

2 心血管病人個性化治療中的藥物基因組學(xué)

研究者將個體對藥物治療的反應(yīng)定義為藥物基因組學(xué)。美國能源部(DOE)[10]稱其改變了原來的“一招通吃天下”的模式。這一令人信服的原理滿足藥物科學(xué)家、研究者以及流行病學(xué)家將個體對藥物的反應(yīng)和DNA關(guān)聯(lián)起來，并找出適合特定人群的特定藥物。因此，藥物基因組學(xué)就是結(jié)合基因組學(xué)和藥理學(xué)的學(xué)科。

2003年3月，當(dāng)人類基因組測序完成后，美國能源部和國家健康學(xué)會(Bethesda, MD)警告醫(yī)藥從業(yè)者和其他供應(yīng)者每年有100000患者死于藥物的副作用，盡管那些藥物可能對其他患者是有效的。另外還有220萬患者由于其他類似的藥物治療的不當(dāng)而遭受痛苦[10]?；蚪M學(xué)研究的研究成果顯示基因水平上DNA的不同將引起不同的藥物代謝生化過程，并在一個病人對某種特殊藥物的反應(yīng)中起重要作用，特別是細胞色素P450多基因家族。另外，由這些基因控制的酶與多數(shù)治療心血管疾病、精神和神經(jīng)問題的藥物代謝有關(guān)。Arnett等[11]在美國心臟聯(lián)合會(AHA)科學(xué)聲明中強調(diào)了基因組學(xué)與心血管疾病的預(yù)防和治療的相關(guān)性。

藥物基因組學(xué)的好處在于1)掌握酶的功能，這關(guān)系到病人對藥物的反應(yīng)以及藥物的用量；2)豐富的基因組學(xué)數(shù)據(jù)和技術(shù)能夠推動藥物更快的發(fā)展，使其更廉價，藥效更針對患者的需求；3)藥物基因組學(xué)將促進臨床治療的設(shè)計來實現(xiàn)更為合理的商品化藥物[10]。

3 心血管疾病的個性化藥物/治療以防止血栓發(fā)生

個性化藥物的卓越發(fā)展凝聚了包括內(nèi)科醫(yī)生、藥物學(xué)家、基因?qū)W家、藥劑師、流行病學(xué)家和生物學(xué)家在實驗室分析和臨床實踐中的共同努力。這個團隊不僅查閱了大量藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)以及藥物基因?qū)W方面的文獻，還考察了涉及藥物代謝的基因?qū)λ幮У挠绊憽Ｔ诔浞终莆詹∪藗€體狀況的條件下，通過健康顧問可以實現(xiàn)個性化藥物中藥物的管理[11]。

4 Warfarin

Warfarin sodium (商標(biāo)名, Coumadin?, Bristol-Myers Squibb, New York, NY)是一種最常見的抗凝血處方藥，用于治療和預(yù)防血栓相關(guān)疾病。在美國，有多于3千萬人通過處方服用該藥。服用Warfarin具有混合治療的好處[11]。

該藥物用于防治深層靜脈血栓、肺部栓塞、伴隨心率失常(心房纖維化顫動)的血液凝塊、人造心血管移植引發(fā)的血液凝塊以及復(fù)發(fā)性心肌梗死[12]。作為HGS和藥物基因組學(xué)研究突破的一項成果，如今醫(yī)生可以根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)比例(INR)來評判病人血液凝塊的傾向從而給出該病人特定的Warfarin用藥劑量。如果這個INR標(biāo)準(zhǔn)定得過高，就會有出血的風(fēng)險，如果定得太低，藥物的劑量就不夠發(fā)揮抗凝血的作用。臨床可以接受的病人血液中Warfarin劑量為2～3[13]。參考這些臨床數(shù)據(jù)和其他基因組學(xué)信息，用藥劑量被調(diào)整到最佳療效。藥物基因組學(xué)被用于指導(dǎo)正確的用藥劑量。

一般通過經(jīng)常測量血液的INR指數(shù)來調(diào)控精確的Warfarin用藥量。在美國中西部的許多醫(yī)院，每周去診所來管理此藥的用量是強制性的。一旦正確的用藥劑量被確定，對臨床醫(yī)生在治療病人血液凝塊疾病方面將大有裨益。到目前為止，不恰當(dāng)?shù)挠盟幜繉?dǎo)致了嚴(yán)重的副作用和出血，這通常是致使用藥錯誤非必要死亡的原因。

FDA不僅強調(diào)Warfarin的用藥水平可以部分的由基因條件決定，并且宣布批準(zhǔn)Coumadin作為一種血液稀釋劑商標(biāo)。Coumadin的使用需要分析基因VKORCI和CYP2C9的變化[14]。許多上年紀(jì)的白種人在使用Warfarin時容易出現(xiàn)瘀傷，而有非洲血統(tǒng)的病人則不會出現(xiàn)這種情況。

5 健康教育

目前去Coumadin門診就醫(yī)以防治血栓的病人越來越多。這種藥物必須有內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)服用，劑量在5-mg或7.5- mg間選擇。維生素K有助于血栓的形成，因此這些病人必須監(jiān)測富含維生素K的食物的食用量[11]。一些油、酒和綠茶會影響Warfarin在體內(nèi)的療效。表1中所列的食物富含維生素K；為了保證Warfarin的療效，病人每天攝入的以上食物應(yīng)該嚴(yán)格控制在相同水平。如果病人存在出血、疼痛、腫脹、不適、不明原因的瘀青、粉紅或棕色尿液、喀血、嘔吐等癥狀，必須立即告知其健康顧問。

6 基因藥物的綜合應(yīng)用

在美國醫(yī)院中，將基因藥物與傳統(tǒng)藥物或者病人治療相結(jié)合的實驗需要一步步地改革而不是“一步式”的革命。這需要醫(yī)院管理者、內(nèi)科醫(yī)生、其他供藥者以及醫(yī)院股東的共同努力。他們得感謝基因科學(xué)所帶來的各種好處：藥物基因組學(xué)可以大大降低用藥錯誤，避免內(nèi)科醫(yī)生由于玩忽職守所犯的錯誤，消除由醫(yī)院和醫(yī)生治療不當(dāng)而引起的疾病，控制醫(yī)療保健。藥物基因組學(xué)可以提供完整的多方面的治療和基于基因組研究的醫(yī)療管理方案。最新科技發(fā)展衍生出來的新知識有助于提高對病人的治療水平，并且促進制藥公司水平提高?；蛩幬锟梢栽诮】当Ｕ舷到y(tǒng)中恢復(fù)病人的信心。

為了成為合格的基因藥物從業(yè)者，其藥物學(xué)課程不僅要包括孟德爾疾病、畸形學(xué)、染色體疾病、遺傳代謝疾病以及像心血管疾病這樣的多基因復(fù)雜疾病，還應(yīng)該包括其他一些學(xué)科如流行病學(xué)、基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)、生物信息學(xué)、倫理學(xué)和現(xiàn)象學(xué)。

基因組學(xué)工作者的努力應(yīng)該獲得相應(yīng)的報酬，因為他們幫助醫(yī)院管理者整合了已有的一些與基因相關(guān)的醫(yī)療。Coumadin門診就是一個很好的例子?；蚪M藥物的管理者們必須在現(xiàn)有的醫(yī)藥體系中逐步而專業(yè)地分配關(guān)鍵的醫(yī)療機構(gòu)，從而能夠讓基因組技術(shù)更有助于醫(yī)療水平的提高。

[1]Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Mortality 2006, National Center for Health Statistics, CDC, 2009; www.howtolivelongerlife.com/2009/07/Leading-causes-of-deathin-us.html; retrieved Mar 2.

[2]Starfield B. Doctors are the third leading cause of death in the U.S., causing 250,000 deaths every year; www.alkalizeforhealth.net;pp 1-10; retrieved Aug 7, 2009.

[3]Watson J D. A Passion for DNA. In Genes, Genomes and Society; Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York, NY,2000.

[4]Watson J D. The Secret of Life; Alfred A. Knopf: New York,NY, 2003; pp 35-165.

[5]Venter J C, Adams M D, Myer E M, et al. The sequence of human genome. Science, Feb 16, 2001, 291(5507): 1304, 1-38.

[6]Collins F. Results of human genome research will challenge,help family physicians; www.aafp.org/fpr/981100fr/2.html;retrieved Feb 15, 2010.

[7]Ebomoyi E W. Genomic disparities and challenges in the utilization of national Medicare and Medicaid programs for predictive and personalized medical services. Am Biotech Lab, 2009, 27(6): 22-7.

[8]DNA sequencing by DNAVision; retrieved Feb 15, 2010;www.dnavision.be/contrast_Research/DNA_sequencing.php.

[9]Ebomoyi E W, Srinivasan S. Innovations in capacity building in genomic technology in the United States. Int J Medical,Eng. Informatics, Mar 2009, 1(2): 210-26.

[10]United States Department of Energy; Office of Science Genomics and Its Impact on Science and Society. The Human Genome Project and Beyond. Oak Ridge National Laboratory:Oak Ridge, TN, Feb 2004; p 6.

[11]Arnett D K, Baird A E, Barkley R A, Basson C T, Boerwinkle E, Ganesh S K, Herrington D M, Hong Y, Jaquish C, McDermott M S, O’Donnell C J. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease. A scientific statement from the American Heart Association Council on epidemiology and prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation, 2007, 115: 2878-901.

[12]Carlquist J F, Home B D, Muhlestein J B, Lappe D L, Whiting B M, Kolek M J, Clarke J L, Anderson J L. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. J Thrombolysis, Dec 22, 2006, 3: 191-7.

[13]Bristol-Myers Squibb. Understanding your Coumadin therapy.Princeton, NJ, 2010; pp 1-13 and 14-27.

[14]www.fda.gov//bbs/topicsnews/2007/new01684.html; retrieved Feb 15, 2010.